达拉非尼和曲美替尼治疗BRAFv600突变型黑色素瘤脑转移

　　达拉非尼联合曲美替尼可改善BRAF v600突变型无脑转移性黑色素瘤的预后；然而，达拉非尼联合曲美替尼活性在黑色素瘤脑转移(MBM)中尚未被研究。在这里，我们报道了2期试验COMBI-MB的结果。我们的目的是通过对BRAF v600突变型黑素瘤脑转移患者达拉非尼联合曲美替尼的评估，建立针对黑素瘤脑转移的靶向治疗的现有证据。

　　方法

　　这项正在进行的开放标签2期研究(NCT02039947)评估了达拉非尼 150 mg，每日2次+曲美替尼2 mg，每日1次，在4个黑色素瘤患者队列中:(A) BRAF V600E，无症状MBM，既往无局部脑治疗;(B) BRAF V600E，无症状MBM，既往局部脑治疗;(C) BRAF V600D/K/R，无症状MBM，既往有无局部脑治疗;(D) BRAF V600D/E/K/R，症状性MBM，既往有无局部脑治疗。主要目的是评估全治疗受试者人群中A组患者的颅内反应率(IRR)。次要终点包括B-D组的IRR;颅外和总反应率;疾病控制率;颅内、颅外和总反应持续时间;无进展生存;总生存期;和安全。

　　发现

　　共有125例患者入组(A: n=76;B: n = 16;C: n = 16;D: n = 17)。截止日期(2016年11月28日；平均随访8·5个月)investigator-assessed IRR为58% (n = 44/76)队列a调查员评估颅内的回应也达到9(56%)的16个病人在B组,16 7例(44%)患者C组,17和10个(59%)病人群D安全结果符合D + T研究之前,整个队列125名患者中有60名(48%)发生3/4级不良事件。整个队列中最常见的严重不良事件是发热(n=9/125;7%)，射血分数下降(n=5/125;4%)。

　　在BRAF v600突变型mbm患者中，达拉非尼联合曲美替尼是活跃的，安全性可控，但中位反应持续时间相对较短。这些结果为达拉非尼联合曲美替尼的临床益处提供了证据，并支持进一步改善mbm患者预后的进一步研究的必要性。

　　这是一项评估BRAF和MEK抑制剂联合治疗BRAF v600e突变型黑素瘤脑转移患者的2期临床试验的第一份报告，对COMBI-MB研究的初步分析提供了达拉非尼联合曲美替尼在黑素瘤脑转移患者中的活性证据。在队列A中，研究者评估的颅内缓解达到了主要研究终点(颅内缓解率，58%)。在队列B、C和D中也观察到颅内反应(颅内反应率分别为56%、44%和59%);然而，由于这些队列的样本量，这些发现被认为是探索性的和假设生成。此外，达非尼和曲美替尼在该人群中具有可管理的安全性。在本研究中，dabrafenib联合曲美替尼治疗的黑色素瘤脑转移患者的获益比局部治疗(如全脑放疗:中位总生存期，3·4个月)的历史预后改善。20然而，与之前在无黑素瘤脑转移患者中进行的试验相比，临床反应和疾病控制的持久性相对较短。

　　本研究结果表明，与此前报道的BRAF抑制剂单药治疗的分析相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗BRAF v600突变型黑色素瘤脑转移患者的颅内缓解率得到了改善。16%有症状性脑转移和既往中枢神经系统定向治疗的患者的颅内反应与单药vemurafenib相关，单独药物达非尼与31%和39%的无症状活性脑转移患者的颅内缓解率相关。

　　在一项ipilimumab治疗黑素瘤脑转移患者的2期研究中，16% (n=8/51)无症状患者不需要类固醇，5% (n=1/21)有症状患者接受类固醇控制神经症状或病灶周围水肿达到中枢神经系统反应，平均总生存期分别为7·0和3·7个月在一项pembrolizumab的2期研究中，排除了接受类固醇治疗以控制神经症状或病灶周围水肿的患者，22% (n=4/18)未经治疗或进展性黑色素瘤脑转移患者的脑转移反应持续≥4-10个月。

　　在这项研究中，达拉非尼联合曲美替尼的安全性与之前的研究相似，包括无脑转移的转移性黑色素瘤患者，其中发热和胃肠道问题仍然是常见的不良事件。因此，联合用药在黑色素瘤脑转移患者中也具有可管理的安全性。

　　虽然在该人群中观察到的初始缓解率和安全性数据令人放心，但在本研究中，整个队列的总体缓解时间和无进展生存期较短(例如，队列A中位值为6·5和5·6个月，(分别)与评价达非尼和曲美替尼在无脑转移的转移性黑色素瘤患者中的疗效的随机试验(分别在3期试验中约12-14个月和11-12个月)进行了比较。6,17,19本研究中联合治疗的患者的预后与之前随机研究中评价一线达非尼联合曲美替尼治疗无脑转移的转移性黑色素瘤患者的临床特征差的患者的预后相似。例如，基线乳酸脱氢酶水平高于正常值上限2倍以上的患者(总应答率，51%;中位无进展生存期，5·5个月)其他研究支持黑色素瘤脑转移可能具有独特的分子特征，如PI3K-AKT信号通路的激活增加，这也与BRAF和MEK抑制剂的耐药性有关。总之，这些发现支持了对黑素瘤脑转移患者进行额外研究的必要性。在这些患者中，还需要进行达非尼和曲美替尼的额外临床试验，包括脑定向治疗(如立体定向放射手术)和/或其他全身治疗的组合方法。

　　这项研究清楚地显示了达拉非尼联合曲美替尼的颅内活性;但从实际情况看，近半数患者的脑部疾病未得到控制，医疗需求未得到满足。大多数完全缓解的患者有1-2脑转移，这是有效的处理手术或立体定向放射手术。尽管有这些发现，脑转移瘤很少被分离出来，BRAF和MEK抑制剂联合治疗在控制脑外疾病方面是有效的。总之，这些数据有力地支持了多学科联合治疗脑转移患者的策略，包括达拉非尼加曲美替尼。

　　我们承认COMBI-MB的非随机单臂设计是该研究的一个局限性，因此结果不能直接与当前的其他治疗方法进行比较。队列B-D的小样本量限制了对这些患者亚群结果的解释程度。此外，由于每个队列中资格和所需登记人数非常不同的患者的患病率存在差异，队列B-D的患者比队列A的患者更早进入研究，这导致了这些患者组之间的中位随访时间的差异。结合在研究治疗期间或之后接受手术或放射手术(如伽玛刀)患者的信息进行的分析，也可能进一步深入了解达拉非尼加曲美替尼在黑色素瘤脑转移患者当前治疗中的适当作用。

　　据我们所知，这项对COMBI-MB的分析是评估BRAF和MEK抑制剂联合治疗已转移到大脑的黑色素瘤患者的第一个2期试验报告。这些初步结果提供了证据，表明在BRAF v600突变转移性黑色素瘤患者亚群中，达拉非尼联合曲美替尼的临床益处和耐受性是可以实现的。在这些患者队列中，需要继续随访评估达拉非尼联合曲美替尼对总生存期的全面影响。然而，这些发现为未来在这一背景下的研究提供了一个框架，在这一背景下，有效的治疗仍然是一个关键的未满足的医疗需求。微信扫描下方二维码了解更多：