我们将艾曲波帕（eltrombopag）（一种血小板生成素受体激动剂）添加到先前未经治疗的重度再生障碍性贫血患者的标准免疫抑制治疗中。在这项前瞻性 1-2 期研究中，主要终点是完全血液学反应，定义为 6 个月时血细胞计数正常或接近正常。与没有强烈反应的患者相比，具有良好血液学反应的患者并发症更少，特别是在复发和克隆进化为骨髓癌方面。抗胸腺细胞球蛋白和环孢素的部分反应是治疗的常见结果，只有 10% 到 20% 的患者有完全反应。然而，在目前的研究中，超过三分之一的患者在 6 个月时完全缓解。总体反应率是我们研究的次要终点，包括完全或部分反应的患者，其中大多数达到不依赖输血并且中性粒细胞计数足以避免感染。
标准免疫抑制的反应率也高于预期：当前研究的反应率为 87%，而我们的历史队列为 66%。队列 3 的总体反应率 (94%) 和完全反应率 (58%) 明显更高，其中患者暴露于艾曲波帕的时间最长。绝大多数部分和完全缓解出现在 3 个月，即次要终点时间。独立输血的平均时间约为 1 个月，并且在治疗开始后的几周内，中性粒细胞水平出现有临床意义的增加，即使是在中性粒细胞非常严重的患者中也是如此。本研究中患者的血小板和中性粒细胞血液水平总体升高高于我们的历史队列。因此，在目前的标准免疫抑制方案中加入艾曲波帕似乎可以显着增加严重再生障碍性贫血患者血液学恢复的频率、速度和稳健性。中位随访 2 年生存率大于 95%。两次严重的皮疹导致艾曲波帕在方案早期过早停药。肝脏检查异常虽然频繁发生，但并不限制艾曲波帕的给药，而且通常是短暂的。与健康相关的生活质量调查显示，治疗后身体健康和整体健康相关生活质量的改善与血液学反应相关。
克隆进化、骨髓增生异常综合征和再生障碍性贫血引起的急性髓系白血病的发展，是我们对艾曲波帕治疗重度预处理和难治性再生障碍性贫血患者的研究中的一个问题。在目前的研究中，我们观察到 7 名患者的染色体变化，这些变化在治疗开始 2 年后单独免疫抑制的预期范围内。在两名患者中，染色体畸变的意义不明（患者 7 的 21 个细胞中有 2 个出现 6 三体和 15 三体，初始测试时端粒非常短）或暂时性（患者 14 中 13 号染色体的 q 臂缺失）。然而，在 5 名患者中，7 号染色体的丢失，无论是单独的还是与复杂的细胞遗传学异常相结合，在后续的骨髓评估中都被注意到；在三名患者中，这伴随着发育不良或全髓系恶变的形态学证据。在 7 号染色体缺失的 5 名患者中，有 3 名没有在骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病中反复突变的候选基因中检测到体细胞突变；在另外两名患者中，在ASXL1中发生突变的小克隆或DNMT3A存在，但意义不确定——结果与我们之前关于再生障碍性贫血后第 7 号染色体丢失的报告一致。两名克隆进化患者在RTEL1中有种系突变，RTEL1是一种编码解旋酶的基因，参与端粒维持。
艾曲波帕在骨髓衰竭情况下的作用机制尚不清楚。艾曲波帕很可能直接刺激再生障碍性贫血患者中少量残留干祖细胞的增殖。基线端粒长度和患者年龄具有预测性；两者都反映了干细胞库。动物和人类血小板生成素-Mpl-受体轴的中断最终导致一般的骨髓衰竭。然而，与循环血液中其他造血生长因子（促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子）的浓度相似，血小板生成素血液水平在再生障碍性贫血患者中显着升高。作为一种小分子，艾曲波帕可以避免血浆蛋白结合和动力学，这些因素可能导致干细胞壁龛中的局部浓度极高。艾曲波帕还可以避免抑制由促炎细胞因子（如干扰素-γ）（数据未显示）诱导的生长因子受体的信号转导（数据未显示），与免疫介导的骨髓衰竭的病理生理学有关。
一项大型随机安慰剂对照试验正在欧洲进行以确认我们的结果。来自当前试验和 RACE 试验的更长随访数据将允许更精确地确定复发和骨髓癌的晚期风险。免疫抑制治疗克隆进化的中位时间为 4 至 6 年，这比当前研究中 2 年的中位随访时间更长。鉴于可重复性和没有意外的晚期并发症，艾曲波帕联合免疫抑制可以帮助患者优化异基因干细胞移植的时机或避免它。特别令人感兴趣的是艾曲波帕与毒性较小的免疫抑制方案联合使用，这些免疫抑制方案省略了抗胸腺细胞球蛋白，特别是在老年患者中，在有共存疾病的患者中，以及在再生障碍性贫血流行且常规疗法极其昂贵的发展中国家。艾曲波帕已显示出除再生障碍性贫血以外的一些功效，包括骨髓增生异常综合征、单系血细胞减少症，或中度再生障碍性贫血（数据未显示）。更多信息，可咨询下方微信。
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