阿昔替尼(axitinib)使肿瘤内皮细胞放射增敏

　　单剂量放射治疗 (SDRT) 即使对于对分次放射治疗有抵抗力的肿瘤也能提供非常高的控制率。SDRT 肿瘤控制取决于急性酸性鞘磷脂酶介导的内皮细胞损伤和靶向血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 信号的单克隆抗体，当在照射前立即递送时，会导致放射致敏的肿瘤内皮。在这里，我们评估了口服 VEGF 受体抑制剂阿昔替尼（axitinib）使肿瘤内皮敏感并通过 SDRT 增加肿瘤控制的能力。

　　方法和材料

　　阿昔替尼被添加到原代培养的内皮细胞中，或口服给予携带放射敏感 MCA/129 肉瘤或放射抗性 B16F1 黑色素瘤侧翼肿瘤的 Sv129/BL6 小鼠，然后进行 SDRT。通过 TUNEL 测定或双苯甲酰胺染色评估内皮细胞凋亡。对受照射肿瘤的小鼠进行了 90 天的随访，以评估阿昔替尼对 SDRT 肿瘤控制的影响。

　　结果

　　对于 MCA/129 和 B16F1 肿瘤，在体外和体内SDRT后，阿昔替尼预处理增加了急性内皮细胞凋亡。axitinib 相应地增加了两种肿瘤的 SDRT 肿瘤生长延迟和完全缓解率（40%）。恰好在 SDRT 前 1 小时给药对于放射增敏至关重要。

　　结论：

　　阿昔替尼（axitinib）使肿瘤内皮细胞放射增敏并通过 SDRT 增强肿瘤治愈率，这可能允许剂量降级并显着扩大 SDRT 的临床适应症范围。

　　目前的研究证实了我们发表的关于组织 VEGF 在肿瘤放射抗性中的作用的模型，并为口服阿昔替尼作为 SDRT 增敏剂以提高局部肿瘤治愈率的临床试验提供了基础。我们表明，单剂量阿昔替尼模拟了抗 VEGF/VEGFR 对 SDRT 的影响，增加了内皮功能障碍，并表现出对相对于 IR 暴露时间的严重依赖，表明其作用机制与抗 VEGF/VEGFR2 抗体所证明的作用机制相同。此外，我们证明阿昔替尼可以显着提高 SDRT 的肿瘤治愈率。

　　已经提出了几种机制，其中 VEGF 通过肿瘤微血管系统赋予对治疗的抗性，决定了抗血管生成剂的不同应用模式，以试图使肿瘤对辐射或药物敏感。抗 VEGFR 抗体的连续给药已被用于抑制新血管生成和肿瘤微血管“正常化”。该策略假设修剪功能失调的新血管生成血管可以增加肿瘤灌注并减少缺氧，从而提高化疗和放疗的疗效。然而，连续服用阿昔替尼（axitinib）的临床前研究并未证明血管系统持续正常化。此外，虽然分次放疗和连续阿昔替尼给药的组合可相加地改善肿瘤反应，但时间研究表明，在每天重复 2 Gy 分次给药前 1 小时或后 1 小时给药没有差异。黄等人类似地表明，虽然抗 VEGF 抗体贝伐单抗与分次放疗联合降低了小鼠肿瘤的生长，但结果是相加的，无论是在 2.5 周的分次放疗过程之前、期间还是之后施用 2.5 周的贝伐单抗疗程都会发生。这些观察结果与单剂量抗 VEGF/VEGFR 抗体或阿昔替尼相对于 SDRT 对协同肿瘤治愈的严格时间依赖性形成对比，支持我们的概念，即 SDRT 通过与分次放疗不同的生物学机制起作用，通过 ASMase 介导的血管功能障碍发挥作用。

　　此处报道的另一个发现是，固定 SDRT 剂量的阿昔替尼（axitinib）剂量递增可增强两种不同肿瘤类型的肿瘤内皮细胞凋亡和治愈。这一观察结果对使用阿昔替尼加 SDRT 改善人类肿瘤局部治愈的一般方法具有很高的希望。虽然早期的临床经验提供了原则上的证明，即无论肿瘤类型或大小如何，单独使用 24 Gy SDRT 都可以局部治愈超过 90% 的人类癌症沉积物，但在可以完全避免关键正常组织的情况下，这种疗效已经实现。实际上，由于肿瘤与关键正常组织的接近度，SDRT 在许多临床环境中受到限制。例如，考克斯等人。最近报道了 6.8% 的严重晚期食管毒性（3-4 级，包括狭窄、溃疡）。对该队列的详细分析产生了一套关于脊柱 SDRT 的 DLT 的指南，将计划的治疗剂量限制在 12-22 Gy，等待对预期侧支暴露的食道体积进行规范。同样，DLT 估计和随后的治疗计划约束已针对最常见的临床/正常组织设置 建立。一般而言，多个临床环境中 SDRT 的关键 DLT 似乎在 14-16 Gy 的范围内。

　　我们的数据显示，在微血管凋亡反应和局部肿瘤治愈方面，口服阿昔替尼（axitinib）剂量和 SDRT 致敏程度呈线性相关。临床试验的一个悬而未决的问题是在保持 P90% 局部肿瘤治愈的同时，可实现优先 SDRT 剂量降级的程度。如果当前临床使用的 PO 制剂在 30-120 分钟时产生最佳血清浓度，则有必要将阿昔替尼剂量递增至剂量限制性毒性 (DLT)，同时降低 SDRT 剂量，以最大限度地提高这种组合的潜力。

　　总之，最近对微血管内皮和肿瘤干细胞之间调节性串扰的理解为改善放射治疗人类癌症的局部治疗提供了新的靶点。此处观察到的时间受限单剂量阿昔替尼（axitinib）的 SDRT 致敏程度与其他抗 VEGF/VEGFR 放射增敏剂相当或优于其他抗 VEGF/VEGFR 放射增敏剂，加上有利的药代动力学特征，表明其在临床研究中的应用前景广阔。微信扫描下方二维码了解更多：