迈吉宁/曲美替尼在甲状腺癌中具有有效的临床前活性

　　靶向 VEGF 受体和其他受体酪氨酸激酶的多激酶抑制剂 (MKI) 在甲状腺癌的临床试验中显示出相当大的活性。甲状腺癌经常表现出 RAS/RAF/MEK/ERK 通路的激活。在其他类型的癌症中，矛盾的 ERK 激活已成为对 RAF 抑制药物（包括索拉非尼和帕唑帕尼等 MKI）的潜在耐药机制。因此，我们质疑 MEK 抑制剂迈吉宁/曲美替尼是否可以增强帕唑帕尼在甲状腺癌细胞系中的活性。曲美替尼在体外有效抑制生长(GI501.1–4.8 nM)，而帕唑帕尼的体外活性更有限，正如预期的那样 (GI501.4–7.1μ米）。我们观察到帕唑帕尼治疗后 ERK 活性逐渐上调，而曲美替尼消除了这种作用。对于异种移植物（带有 KRASG12R或 BRAFV600E突变），与治疗前基线相比，曲美替尼和帕唑帕尼的组合导致肿瘤体积持续缩小 50% 或更多。与单独使用帕唑帕尼相比，迈吉宁/曲美替尼作为单一药物也非常有效。这些临床前研究结果支持在甲状腺癌临床试验中对单独或与帕唑帕尼或其他激酶抑制剂联合使用的曲美替尼进行评估。我们强调了对参与 MKI 试验的患者进行 ERK 通路药效学评估的重要性。

　　迈吉宁/曲美替尼是一种强效、高度特异性的 MEK1 和 MEK2 变构抑制剂（IC50值 <5 nM）。在 III 期临床试验中患有 BRAF 突变的恶性黑色素瘤患者中，与化疗相比，单药曲美替尼与提高的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 相关。曲美替尼于 2013 年 5 月被 FDA 批准用于治疗不可切除或转移性 BRAF 突变黑色素瘤，并于 2014 年 1 月与达拉非尼联合用于治疗 BRAF 突变黑色素瘤。

　　高选择性 MEK 抑制剂在具有明确基因型的癌症中显示出显着的临床益处，包括 BRAF 和 RAS 突变的恶性黑色素瘤。在已发表的研究中，单独或联合使用 RAF 或 MEK 抑制剂已显示出对 DTC 细胞系和异种移植物的显着活性 。最近，MEK 抑制剂司美替尼 (AZD6244) 在一项试点研究中显示出实用性，可增加一些放射性碘难治性 DTC 肿瘤病变的放射性碘摄取。在这项临床前研究中，我们探讨了曲美替尼的活性，以及曲美替尼是否可以增强帕唑帕尼的抗肿瘤活性，帕唑帕尼是一种在 DTC 的 II 期研究中显示出有希望的活性的药物。我们发现曲美替尼单独或与帕唑帕尼联合使用可诱导甲状腺癌异种移植物的持久收缩。在测试的异种移植模型中，单独使用帕唑帕尼效果较差。我们发现帕唑帕尼治疗导致体外反常的 ERK 激活。虽然我们在异种移植模型中没有观察到帕唑帕尼对 ERK 的激活，但曲美替尼有效地抑制了 pERK 免疫反应性，而帕唑帕尼则没有。

　　目前尚不清楚在接受索拉非尼和帕唑帕尼等 MKI 治疗的 DTC 患者的肿瘤中是否会适应性地发生 ERK 激活，以及这种现象是否会导致耐药性。我们的临床前数据表明帕唑帕尼对 ERK 的激活也可能发生在患者身上。鉴于这些临床前数据，以及影响 ERK 通路的高频率突变以及最近 FDA 批准索拉非尼用于 DTC，MKI 激活 ERK 的问题似乎对甲状腺癌临床试验的相关研究至关重要。

　　在我们目前的研究中，最令人印象深刻的是，迈吉宁/曲美替尼在体外和体内对 RAS 和 BRAF 突变甲状腺癌模型均显示出显着的单药活性。当曲美替尼与帕唑帕尼联合使用时，这种活性得以保留或进一步增强。值得注意的是，曲美替尼作为单一药物可有效对抗 RAS 突变体 CAL62 异种移植模型。在该模型中，我们没有观察到曲美替尼的显着 AKT 激活。临床上，MEK 抑制剂 MEK162（诺华）在 RAS 突变黑色素瘤患者中显示出显着的单药活性，该亚组不适用于 BRAF 抑制剂治疗。

　　总之，这项临床前研究表明，单药迈吉宁/曲美替尼和曲美替尼联合帕唑帕尼在甲状腺癌模型中具有很高的活性，可能有望在甲状腺癌中发挥临床疗效。基于这项研究的早期数据，我们启动了一项结合曲美替尼和帕唑帕尼的 I 期临床试验，包括 DTC 扩展队列。微信扫描下方二维码了解更多：