曲美替尼(trametinib)的生物标志物和肿瘤反应

　　Ras/MEK/ERK 通路激活在口腔鳞状细胞癌 (OCSCC) 中很常见。我们进行了一项新辅助（术前）试验，以确定 OCSCC 对曲美替尼（trametinib） MEK 抑制的生物标志物和肿瘤反应。

　　患者和方法：

　　II-IV 期 OCSCC 患者在手术前接受曲美替尼（2 毫克/天，最少 7 天）。在曲美替尼之前和之后获得原发肿瘤标本，以评估 p-ERK1/2 和 CD44（主要终点）的免疫组织化学染色。次要终点包括临床肿瘤测量和代谢活动的变化（F-18 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描的最大标准化摄取值 [SUVmax]）和肿瘤降期。评估了与药物相关的不良事件 (AE) 和手术/伤口并发症。

　　结果：

　　在 20 名登记患者中，17 名 (85%) 完成了研究。三名患者因曲美替尼相关（n=2：恶心、十二指肠穿孔）或不相关（n=1：便秘）AE 而退出。最常见的 AE 是皮疹（9/20 患者，45%）。17 名患者接受了手术。没有发生意外的手术/伤口并发症。这些患者中有 15 名 (88%) 可获得可评估的匹配的曲美替尼前后样本。p-ERK1/2 和 CD44 表达的降低分别发生在 5 名 (33%) 和 2 名 (13%) 患者中。在 17 名可评估患者中的 11 名 (65%) 中观察到根据世界卫生组织修订标准的临床肿瘤反应（中位数下降 46%，范围为 14% 至 74%）。在 13 名可评估患者中的 6 名 (46%) 观察到部分代谢反应（SUVmax 降低 ≥ 25%）（中位数降低 25%，范围 6 至 52%）。

　　结论：

　　曲美替尼（trametinib）导致 OCSCC 患者的 Ras/MEK/ERK 通路激活和临床和代谢肿瘤反应显着减少。

　　所谓的“机会窗口”临床试验是评估治疗和/或生物标志物改变的理想模型，鉴于易于获得安全的连续肿瘤活检，OCSCC 是应用该模型的绝佳疾病。以连续方式将患者自身的基线肿瘤生物标志物信号或 FDG 代谢状态与治疗后效果进行比较的能力代表了一种强大的模型，这是孤立的“快照”肿瘤活检所无法提供的。在此，我们使用 MEK1/2 抑制剂曲美替尼在手术治疗的 OCSCC 患者中完成了一项新的生物标志物“机会窗口”临床试验。对于曲美替尼在 OCSCC 中的未来研究，该试验的几个关键发现令人鼓舞。第一的，我们能够识别出相当一部分（33%）的可评估患者，这些患者的肿瘤组织仅在接受曲美替尼治疗 7-14 天后就显示出 p-ERK1/2 表达显着降低。其次，65% 的可评估患者发生肿瘤大小 (PR) 减小，46% 的可评估患者发生代谢肿瘤反应 (PMR)。这些数据表明曲美替尼在 OCSCC 中具有显着的抗肿瘤活性。最后，我们注意到在短暂间隔接受曲美替尼治疗的可评估患者中，53% 的患者出现了意外且稳健的肿瘤降期，这进一步支持探索 MEK 抑制作为 OCSCC 的治疗策略。

　　在这项调查中，我们关注 ERK1/2 通路，因为它在几个致癌通路中作为常见的下游级联反应的核心作用，并且由于它在 OCSCC 生物学中的重要性。尽管我们没有对这些患者中可能存在的所有近端激活机制进行注释，但 IHC 分析表明，15 名可评估患者中有 5 名 (33%) 在最多两周后显示 p-ERK1/2 水平显着降低曲美替尼治疗。因此，很大一部分 OCSCC 患者可能受益于这种新的治疗策略，这证明了 Ras/MEK/ERK 通路在该疾病中的重要性。我们推测在曲美替尼治疗期间没有 p-ERK1/2 变化的肿瘤要么不具有 p-ERK1/2 依赖性，要么具有重新激活靶向 MEK1/2 的内在旁路途径。

　　我们在 OCSCC 小鼠模型和原代人类 OCSCC 中的实验室发现使我们假设了一个主要的生物标志物终点，其中靶向 p-ERK1/2 减少与 CD44 减少相关。在我们的小鼠模型中，我们发现 p-ERK1/2 转录调节 CD44 表达，这直接影响细胞迁移。我们将这些数据扩展到人类肿瘤样本，我们发现 CD44 表达与 ERK1/2 磷酸化之间存在相关性。总之，小鼠和人类数据代表了曲美替尼临床试验中主要生物标志物终点的基础。尽管我们观察到大量 p-ERK1/2 减少的患者，但只有一名患者表现出伴随的肿瘤细胞 CD44 减少。CD44 有几种同工型，因此我们没有检测到的特定 CD44 同工型可能被 MEK/ERK 通路靶向减弱，因为我们在 IHC 分析中使用了泛 CD44 抗体。此外，IHC 可能不是量化治疗后 CD44 变化的可靠方法。因此，也有可能在我们无法通过这种形式的测试检测到的患者中发生 CD44 的数量减少。活检可能没有捕捉到的肿瘤内异质性也可能促成了我们意想不到的发现。最后，

　　大多数患者对曲美替尼（trametinib）的耐受性良好，没有明显的手术伤口并发症问题。正如在其他临床环境中所观察到的，由曲美替尼引起的最常见的 AE 是皮肤科的，发生在 45% 的患者中。20 名患者中有 17 名 (85%) 按计划完成了研究。两名患者因曲美替尼相关 AE（恶心；十二指肠穿孔）退出研究，一名患者因麻醉剂相关 AE（便秘）退出研究。一名患者在服用 7 剂曲美替尼后出现十二指肠溃疡穿孔。患者无消化性溃疡病史。尽管此 AE 发生在曲美替尼治疗期间，但 AE 的原因尚不清楚。十二指肠溃疡在一般人群中很常见。在服用曲美替尼（与葛兰素史克公司的个人交流）期间曾报告过两例十二指肠溃疡穿孔，均发生在超过 50 次剂量后。因此，在我们的研究中发生在一名患者身上的十二指肠溃疡穿孔事件可能与曲美替尼无关。

　　鉴于曲美替尼治疗的持续时间较短，我们惊讶地观察到基于临床检查的 65% 可评估患者的肿瘤测量值降低。这些数据，连同代谢性肿瘤反应和 p-ERK 表达的降低，表明曲美替尼在 OCSCC 中具有显着的抗肿瘤作用。这一观察结果的一个重要警告是，由于口腔的复杂三维解剖结构，我们使用直接肿瘤测量转换为修改后的 WHO，而不是一维 RECIST 标准。因此，虽然我们采取措施消除主观性（即独立的基线和治疗后测量），但这是发现肿瘤尺寸减小的局限性。

　　该试验的一个有趣观察结果是 53% 的可评估患者发生了肿瘤降期。升级仅发生在一名患者 (6%) 中。在多学科环境中根据临床检查和放射成像在手术前进行临床分期。术后根据病理报告中的结果进行病理分期。比较每位患者的临床和病理分期。在我们的试验中观察到的新辅助曲美替尼的降期效果高于接受标准治疗的患者报告的效果。比伦等人报告称，7.9% 的晚期 OCSCC 患者发生了降期，我们对 TCGA OCSCC 患者的分析显示分期下降了 16%。由于我们的试验包含一小部分患者并且未前瞻性收集 TCGA 数据，因此术前给予曲美替尼的这种效果可能是一个重要的观察结果，能够影响手术切除的范围或选择和强度的辅助治疗。这些假设应在适当设计的临床试验中进行检验。

　　总之，术前给予 OCSCC 患者短暂的曲美替尼（trametinib）耐受性良好，并导致 33% 的可评估患者的 p-ERK 表达降低，65% 的肿瘤测量值降低，46% 的代谢性肿瘤反应.出乎意料的是，53% 的可评估患者发生了肿瘤降期，这一影响可能对手术切除和辅助治疗的程度产生重大影响。在 OCSCC 中显示了曲美替尼治疗对 MEK 抑制的进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：