影响克唑替尼(Crizotinib)在ALK阳性NSCLC中的PFS的因素

　　尽管克唑替尼（Crizotinib）是晚期间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准化疗药物，但尚未报道影响无进展生存期 (PFS) 的临床因素。本研究的目的是确定影响克唑替尼 PFS 的临床因素并开发晚期ALK阳性 NSCLC的预后模型。

　　方法

　　回顾了入组 PROFILE 1001、1005、1007 和 1014（培训队列）的患者的临床病理特征。我们对训练队列（n = 159）中的 PFS 和总生存期 (OS) 进行了多变量 Cox 分析，并基于重要的临床病理因素生成了比例风险模型，然后在独立验证队列（n = 40）中验证了该模型。

　　结果

　　在训练队列中，客观反应率为 81.5%。从克唑替尼开始的中位 PFS 和 OS 分别为 12.4 和 31.3 个月。多变量 Cox 分析显示较差的体能状态、转移器官的数量（≥ 3）和对克唑替尼的无反应与较短的 PFS 独立相关。基于从这三个因素得出的评分，具有一两个因素的患者的中位 PFS 和 OS 与没有这些因素的患者相比显着更短（中位 PFS，22.4 个月 vs. 10.5 个月 vs. 6.5 个月；中位 OS，未达到）分别为 29.1 个月和 11.8 个月；每组p< 0.001）。该模型还在一个独立的验证队列中进行了验证。

　　结论

　　体能状态、转移器官数量和对克唑替尼（Crizotinib）的反应影响克唑替尼在ALK阳性 NSCLC 中的PFS。基于这些因素，我们开发了一个简单而有用的 PFS 预测模型。

　　在我们目前的研究中，我们发现三个临床病理因素（较差的体能状态 [ECOG 2 至 3]、≥ 3 个转移器官和对克唑替尼无反应）与较短的 PFS 和 OS 显着相关。由于在克唑替尼治疗期间的任何时间都可能发生疾病进展，临床医生很难预测个体患者何时会发生疾病进展。因此，预测克唑替尼治疗后的疾病进展是临床上重要的问题。在这项研究中，开发了一个简单实用的模型来预测克唑替尼的 PFS，并在一个独立的队列中进行了验证。

　　与PFS和OS显著相关临床病理因素是先前公布的结果，并表明，ECOG评分和肿瘤负荷用的表皮生长因子存活相关类似受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）。尽管 ECOG 体能状态是癌症的常见预后因素，但据我们所知，尚未报道其在克唑替尼治疗的ALK阳性 NSCLC 中的应用。作为ALK 的明确致癌成瘾在临床前和临床研究中显示阳性 NSCLC，人们可能会认为克唑替尼（Crizotinib）治疗将有效，无论 ECOG 体能状态如何。此外，在 EGFR TKI 后所谓的“拉撒路反应”已在初治、体能状态不佳的 EGFR 突变 NSCLC 患者中观察到 。当然，分子靶向药物可用于体力状况不佳的患者，而没有显着的毒性和预期的高反应率。然而，尽管反应率高，但体力状态差的患者的 PFS 比体力状态好的患者的 PFS 短。在我们目前的研究中，体能状态显着影响克唑替尼在ALK阳性 NSCLC 中的PFS。

　　大量转移器官也是与ALK阳性 NSCLC预后不良相关的独立因素，这与先前关于 EGFR TKI 的研究一致。虽然没有反映整体肿瘤负荷的标准方法，但大量转移器官可以表明个体患者的肿瘤负荷很大。癌细胞承受来自化疗的选择性压力并经历基因型克隆进化。在动物模型中，大的肿瘤负荷更有可能导致基因复杂的肿瘤，这些肿瘤会对厄洛替尼表现出原发性或继发性耐药性。由于耐药突变克隆可能与肿瘤负荷成比例增加，因此在肿瘤负荷大的患者中产生耐药克隆的可能性会更高，并且这些患者可能表现出更短的克唑替尼 PFS。由 ECOG 体能状态、转移器官数量和对克唑替尼的反应组成的预测模型可能会指导医生估计个体患者的预后以及治疗早期克唑替尼的进展时间。有趣的是，使用 PFS 的多变量 Cox 回归分析开发的比例风险模型也符合我们当前研究中的 OS。良好预后组的延长生存期可能允许使用目前正在开发的其他ALK抑制剂。

　　使用克唑替尼（Crizotinib）作为一线治疗的 PROFILE 1014 中，克唑替尼组的中位 PFS 为 10.9 个月，但 PROFILE 1007（包括既往治疗的患者）的中位 PFS 为 7.7 个月。先前试验的 PFS 结果表明，作为一线治疗的克唑替尼治疗将与二线治疗相同或更好。在目前的分析中，一线克唑替尼的 PFS 在统计学上不长于≥二线克唑替尼（HR，1.28；95% CI，0.79 至 2.08；p= 0.321）。与二线或二线治疗相比，一线治疗显示 OS 益处并不容易。然而，PROFILE 1014 中给予克唑替尼的患者生活质量有所改善]，没有理由将克唑替尼治疗推迟到二线或二线以上治疗。由于 ECOG 表现和转移器官的数量很重要，因此最好不要推迟克唑替尼（Crizotinib）治疗。虽然在单变量 Cox 分析中基线脑转移与较差的 PFS 和 OS 显着相关，但在多变量分析中没有那么显着。由于转移器官的数量将包括基线脑转移，因此与仅在我们预测克唑替尼的 PFS 或 OS 时才考虑脑转移相比，评估总体肿瘤负荷更为重要。微信扫描下方二维码了解更多：