肝细胞癌 (HCC) 显示出显着的异质性，被认为是一种预后不佳的化学耐药性肿瘤。在之前的研究中，我们观察到 HCC 患者血清鞘脂的显着变化。本研究旨在研究多吉美/索拉非尼（最广泛使用的全身性 HCC 药物）对鞘脂通路的体外作用以及抑制 HCC 中的鞘脂通路的作用。Huh7.5 和 HepG2 细胞用索拉非尼刺激，并评估鞘脂途径抑制剂和细胞增殖、活力和生物活性代谢物的浓度。我们观察到细胞增殖和活力显着下调，同时在索拉非尼刺激下双氢神经酰胺上调。有趣的是，伏马菌素 B1 (FB1) 和一般鞘氨醇激酶抑制剂 SKI II 能够更显着地抑制 HepG2 和 Huh7.5 细胞中的细胞增殖，而对二氢神经酰胺的形成没有一致的影响，因此暗示参与了不同的代谢途径。总之，我们的研究表明，索拉非尼、FB1 和 SKI II 治疗后 HCC 增殖显着下调，而它们似乎独立于鞘脂发挥抗增殖作用。当然，还需要进一步的数据来阐明 FB1 和 SKI II 作为 HCC 中推定的新型治疗靶点的潜力。因此意味着不同代谢途径的参与。
鞘脂通路在细胞存活中起着重要作用，鞘脂作为调节肝细胞稳态的关键代谢物出现。本研究的目的是探索索拉非尼（迄今为止最常用的全身性 HCC 疗法）是否对鞘脂代谢产生影响。此外，还研究了鞘脂途径的修饰是否影响体外 HCC 的增殖和活力。此外，之前未研究索拉非尼与特定 SPHK 抑制剂 SLP 和 SLM 联合使用的影响。目前的数据表明，用索拉非尼刺激 HCC 细胞系会诱导二氢神经酰胺的上调，但细胞活力的降低主要不是由于观察到的鞘脂途径的改变。此外，用 FB1，尤其是 SKII 刺激能够显着下调 HCC 细胞系的增殖。有趣的是，这种下调发生而不会影响二氢神经酰胺的形成。
先前的研究表明，多吉美/索拉非尼能够调节各种代谢途径，特别是关于鞘脂。索拉非尼与伏立诺他的组合在各种肿瘤细胞系中诱导了与 CD95 信号相关的细胞死亡的神经酰胺依赖性促进，并且在 CD95 激活的上游观察到了二氢神经酰胺的升高。然而，这两项研究都侧重于共刺激，而没有研究单独使用索拉非尼进行治疗。
由于鞘脂途径已被证明会影响 HCC 病理生理学，我们假设用鞘脂途径抑制剂刺激 HCC 细胞系可能在体外调节 HCC 增殖。在目前的研究中，使用了神经酰胺合酶抑制剂 FB1、特异性 SPHK1 抑制剂 SLP7111228、特异性 SPHK2 抑制剂 SLM6031434 和两种 SPHK 的抑制剂 SKI II。有几项研究表明，S1P 可能主要通过 SPHK1 的作用促进 HCC 的侵袭和转移。此外，各种研究表明，额外抑制 SPHK 可以支持索拉非尼治疗。这不仅可以在 HCC 细胞系中显示，但也存在于胆管细胞癌细胞系 、胰腺癌 (Bxpc-3) 和肾癌 (A-498) 细胞。
总之，我们可以证明多吉美/索拉非尼在体外HCC中发挥抗增殖作用并提高二氢神经酰胺水平。然而，对鞘脂代谢的各种酶促步骤的抑制既不会取消也不会增强索拉非尼的作用。这意味着其抗增殖作用与鞘脂含量的改变无关，而是涉及进一步的代谢途径。此外，观察到的 FB1 和 SKI II 的抗增殖作用鼓励进一步研究这些药物的作用，以研究它们作为新型 HCC 疗法的潜力。微信扫描下方二维码了解更多：
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