索拉非尼(Sorafenib)与二甲双胍在NSCLC中协同作用

　　多激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）正在接受用于治疗许多实体瘤的临床研究，但在大多数情况下，导致临床效果的分子靶点尚不清楚。此外，使用联合策略提高索拉非尼的有效性是一项重大的临床挑战。在这里，我们以涉及上游 LKB1 或 CAMKK2 的方式将索拉非尼鉴定为 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 的激活剂。我们在KRAS突变晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的II 期临床试验中进一步显示，单药索拉非尼在使用抗糖尿病药物二甲双胍的患者中提高了疾病控制率。与此一致，索拉非尼和二甲双胍在体外和非小细胞肺癌中协同抑制细胞增殖。体内。两种药物对 AMPKα 激活位点的磷酸化也有协同作用。鉴于 AMPK 抑制下游 mTOR 信号传导，我们的结果为协同抗增殖作用提供了理论依据。这些数据表明，索拉非尼与 AMPK 激活剂的组合可以通过 AMPK 途径激活对肿瘤消退产生有益影响。二甲双胍或其他 AMPK 激活剂与索拉非尼的组合可以在前瞻性临床试验中进行测试。

　　我们在此报告了索拉非尼（Sorafenib）在 NSCLC 和 HCC 细胞中激活 AMPK 的能力。索拉非尼的这种作用与已知的 AMPK 激活剂二甲双胍联合使用时会大大增强，这为这些药物在体外和体内抑制 NSCLC 细胞增殖的协同作用提供了基本原理。

　　索拉非尼（Sorafenib）的抗癌活性与其对几个主要信号通路的多激酶抑制作用有关。然而，在过去几年中，涉及索拉非尼的细胞生长抑制和细胞毒性作用的其他途径的作用得到了很多关注。据报道，索拉非尼诱导的线粒体和内质网应激与其对细胞死亡的影响有关。线粒体依赖性氧化应激导致产生 ROS 和细胞内谷胱甘肽（一种抗氧化剂）消耗。还表明索拉非尼可以触发细胞溶质钙动员和线粒体钙超载。拉赫曼尼等人表明用索拉非尼治疗后增加的细胞溶质钙浓度促进线粒体中 ROS 的产生。Coriat等人也证明了 ROS 对索拉非尼诱导的细胞死亡的重要性。谁发现索拉非尼在体外HCC 细胞系中的有效性是由 ROS 产生介导的。更有趣的是，他们在 HCC 患者的血清中显示，响应索拉非尼 HCC 癌细胞会产生大量 ROS，从而诱导肿瘤细胞死亡。没有或微弱的 ROS 产生预示着索拉非尼缺乏有效性。有趣的是，我们可以将索拉非尼的钙动员和 ROS 产生与单一分子效应机制联系起来，即 CAMKK2 或 LKB1 激活 AMPK。Fumarola等人最近报道了这一点。索拉非尼促进乳腺癌细胞线粒体功能的早期扰动。作为对这种压力条件的反应，AMPK 在分析的细胞系中被迅速激活。他们的数据还表明 AMPK 介导的 mTORC1 抑制在索拉非尼在乳腺癌中的抗肿瘤活性中的关键作用。据报道，在骨肉瘤细胞中，索拉非尼联合依维莫司对 AMPK 的调节作用是由 ROS 介导的。Eum等人在V-HA-描述AMPK的持续激活索拉非尼的ras-转化的3T3细胞。我们表明，使用氟索拉非尼 (regorafenib) 也可以看到 AMPK 激活。

　　我们观察到索拉非尼（Sorafenib）联合二甲双胍可改善 NSCLC 患者的 DCR，这是出乎意料的。然而，在我们的研究中使用二甲双胍的患者数量很少，因此观察结果需要进一步的临床验证。尽管可能涉及其他机制，但我们表明，通过将索拉非尼与 AMPK 激活剂组合来增加 AMPK 活性可以增加索拉非尼的抗增殖作用。最近报道了二甲双胍和索拉非尼组合在体外对肝内胆管癌细胞的抗增殖作用。我们体外使用的 AMPK 激活剂之一研究是水杨酸盐，阿司匹林的活性代谢物。我们所看到的索拉非尼和水杨酸盐组合的抗增殖作用强于索拉非尼和二甲双胍组合的作用。对此的一个可能解释可能是水杨酸盐和二甲双胍激活 AMPK 的不同机制。水杨酸盐在与合成 AMPK 激活剂 A-769662 相同的位点直接与 AMPKα 结合，导致变构激活和抑制激活磷酸化位点 Thr172 的去磷酸化。13这种水杨酸盐对 Thr172 去磷酸化的抑制将进一步支持索拉非尼介导的 AMPK 激活。二甲双胍对 AMPK 活化的影响是间接的因此尚不清楚二甲双胍是否也能抑制 Thr172 去磷酸化。

　　我们的数据为索拉非尼（Sorafenib）和二甲双胍联合用于 NSCLC 或其他癌症类型的临床试验提供了理论依据，其中索拉非尼已获批准（HCC、肾细胞癌）或正在进行临床研究。事实上，二甲双胍已经在临床中广泛使用，副作用最小，再加上二甲双胍的良好治疗范围，使得这些临床试验相对容易开始。微信扫描下方二维码了解更多：