英立达/阿昔替尼是晚期甲状腺癌所有组织学亚型的有效治疗方法

　　无法接受手术或放射性碘 (131I) 治疗的晚期、无法治愈的甲状腺癌患者几乎没有令人满意的治疗选择。这项多机构研究评估了英立达/阿昔替尼（一种口服、有效和选择性血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 1、2 和 3 抑制剂）在晚期甲状腺癌患者中的活性和安全性。

　　患者和方法：

　　任何组织学上对131I耐药或不适合的甲状腺癌患者都参加了一项单臂 II 期试验，以接受口服英立达/阿昔替尼（起始剂量，5 mg，每天两次）。实体瘤反应评估标准的客观反应率 (ORR) 是主要终点。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期 (PFS)、总生存期、安全性和可溶性 VEGFR 的调节。

　　结果：

　　招募了 60 名患者。在 18 名患者中观察到部分缓解，ORR 为 30%（95% CI，18.9 至 43.2）。另有 23 名患者 (38%) 报告了持续≥16 周的稳定疾病。在所有组织学亚型中均观察到客观反应。中位 PFS 为 18.1 个月（95% CI，12.1 至不可估计）。阿昔替尼通常耐受性良好，最常见的≥3 级治疗相关不良事件是高血压（n = 7；12%）。8 名患者 (13%) 由于不良事件而停止治疗。与 sKIT 相比，阿昔替尼选择性降低 sVEGFR-2 和 sVEGFR-3 血浆浓度，证明其靶向 VEGFR。

　　结论：

　　英立达/阿昔替尼是一种选择性 VEGFR 抑制剂，在晚期甲状腺癌的所有组织学亚型中均具有引人注目的抗肿瘤活性。

　　这些结果表明，阿昔替尼在转移性甲状腺癌的所有组织学亚型中均具有活性，观察到的 ORR 为 30%。根据 RECIST，另有 38% 的患者病情稳定达 16 周或更长时间，中位无进展生存时间超过 18 个月也表明阿昔替尼是有效的。这些结果值得注意，因为大多数患者是男性并且患有转移性疾病，这是预后不良的危险因素。显然存在一部分难治性、晚期 DTC 或 MTC 患者，其疾病进展缓慢，因此难以解释不受控制的无进展生存报告。在 DTC 或 MTC 中评估化疗方案的研究观察到中位无进展生存期为 5 至 6 个月。

　　除了观察到的临床活性外，对 VEGF、sVEGFR-2 和 sVEGFR-3 的显着影响以及对 sKIT 的最小影响表明阿昔替尼作为选择性 VEGFR 抑制剂起作用。这一对 sKIT 影响最小的发现与舒尼替尼形成对比，后者发现 sKIT 显着降低。sVEGFR 下降发生在治疗的前 12 周内，并且在大多数患者的治疗期间持续。检查阿昔替尼对 sPDGFR 浓度影响的其他研究将进一步证实该化合物在癌症患者中的 VEGFR 选择性。

　　一般而言，阿昔替尼治疗的耐受性良好。不良事件包括疲劳、腹泻、恶心、厌食、高血压、口腔炎和蛋白尿，这些副作用与阿昔替尼 I 期研究及其作用机制的数据一致。其他 VEGF 靶向药物已观察到高血压，并强调了阿昔替尼对 VEGFR 的抑制作用。重要的是，患有高血压的患者通常接受标准的抗高血压药物治疗，并且没有高血压发作导致研究永久中止。与抗 VEGF 药物相关的另一种不良事件出血不常见 (10%)，所有事件均为 1 级。

　　其他多靶点酪氨酸激酶抑制剂正在晚期甲状腺癌中进行研究，包括莫特塞尼二磷酸（VEGF、PDGF-β、KIT 受体和 RET的抑制剂）、索拉非尼（Raf、VEGFR、PDGF-β、c- KIT 和 RET）和凡德他尼（ZD6474，一种 VEGFR 和 EGFR 抑制剂）。后者目前正在 MTC 中进行研究。尽管本研究的单臂设计不允许将我们的结果直接与历史对照或其他药物获得的结果进行比较，但值得注意的是阿昔替尼的高反应率和显着持续时间。例如，在进行性甲状腺癌患者进行莫特塞尼二磷酸盐的 II 期研究中，报告的 ORR 为 12%（通过独立审查）。一项关于索拉非尼治疗甲状腺癌的小型研究（19 名可评估患者）报告了 26% 的缓解率（除一名患者外，所有患者都患有甲状腺乳头状癌）。这些药物的一个共同机制主题是抑制 VEGFR 通路，为抗血管生成作为治疗这种疾病的方法提供了初步验证。

　　总之，英立达/阿昔替尼在甲状腺癌的所有组织学亚型中均具有显着的抗肿瘤活性，其高缓解率、延长的缓解持续时间和总生存期证明了这一点。阿昔替尼对 sVEGFR-2 和 sVEGFR-3 的调节证明了这种口服抑制剂对 VEGFR 的选择性。连同普遍有利的安全性特征，数据表明阿昔替尼可能是治疗选择很少的难治性甲状腺癌患者群体的有用选择。这些结果也验证了 VEGFR 抑制对晚期甲状腺癌患者的治疗效果。需要在更大的试验中确认这些数据，以进一步评估阿昔替尼在甲状腺癌患者中的应用。微信扫描下方二维码了解更多：