曲美替尼(trametinib)在携带BRAF非V600突变实体瘤中的活性

　　大量临床前证据和病例报告表明，在 V600 基因座外具有BRAF突变的肿瘤和BRAF融合中，MEK 抑制是一种有效的方法。因此，NCI-MATCH 研究的子协议 R 在该人群中测试了 MEK 抑制剂曲美替尼（trametinib）。

　　方法：

　　NCI-MATCH 研究对接受标准治疗或未接受标准治疗的实体瘤和淋巴瘤患者的肿瘤样本进行了基因组分析。使用 NCI-MATCHBOX 算法将具有预先指定的融合和BRAF非 V600 突变的患者分配到子协议 R。主要终点是客观反应率（ORR）。

　　结果：

　　在分配的 50 名患者中，32 名符合条件并接受了曲美替尼治疗。其中，1 个具有BRAF融合，31 个具有BRAF突变（13 个和 19 个分别具有 2 类和 3 类突变）。没有完整的回复；1 名患者 (3%) 得到确认的部分缓解（患有BRAFG469E 突变的乳腺导管腺癌患者），10 名患者病情稳定作为最佳缓解（临床受益率 34%）。中位无进展生存期为 1.8 个月，中位总生存期为 5.7 个月。探索性亚组分析显示结直肠腺癌患者 (n=8) 的 PFS 特别差。没有发现新的毒性信号。

　　结论：

　　曲美替尼（trametinib）在具有非 V600BRAF突变的肿瘤患者中没有显示出有希望的临床活性，并且子协议没有达到其主要终点。

　　在这项针对BRAF非 V600 突变患者的曲美替尼研究中，我们发现曲美替尼的活性相对较低，未达到主要终点。纳入的BRAF融合患者太少(n=1) 来表征曲美替尼在该人群中的活性。少数患者确实经历了有反应 (3%) 或长期稳定疾病的临床获益。观察到的毒性与曲美替尼的其他研究一致，没有明显的新安全信号。

　　对这种缺乏益处的解释并不完全清楚。患者接受了大量的预处理，并招募了多种组织学。对探索性亚组分析进行了评估，以潜在地识别获益信号或表现特别差的人群，但应该注意的是，这些是事后分析，无法得出明确结论。并发 PI3K 通路突变的患者似乎经历了更差的 PFS 和 OS，这可能表明并行信号网络可能导致了许多患者的耐药性。BRAF 和/或 MEK 抑制在许多肿瘤类型中几乎没有成功，例如在结直肠癌中，在本研究中占 20% 的患者（并且结果特别差）。相比之下，根据先前可用的数据（例如黑色素瘤、甲状腺癌），只有一名患者（患有外阴黑色素瘤；未能做出反应）的肿瘤类型历来对 MEK 抑制剂更敏感。因此，现有证据表明组织学（或伴随组织学的分子特征）继续发挥作用，并为不同癌症类型的常见突变提供背景。此外，5 名患者同时发生 RAS 突变，这些突变通常对 MEK 抑制没有反应；这可能导致反应不佳。

　　另一个可能的解释在于确定的BRAF突变类型。一个潜在有用的框架和命名法是最近描述的 1-3 类突变。1类突变（限于BRAFV600突变）的信号作为组成型活性的单体，而级别2（G469，L597，K601）信号作为组成型活性二聚体。相比之下，第 3 类突变（D594、G466、A581）的激酶活性受损（或激酶死亡），与野生型 RAF 结合更紧密，并且经常表现出由其他机制触发的 RAS 激活（例如RAS突变、NF1缺失、生长因子信号）。因此，3 类BRAF突变的肿瘤可能通过多种途径发出信号，类似于RAS突变的肿瘤。历史上，对MEK抑制剂的最响应和较新的药剂（ERK抑制剂）来到与2类，而不是3类突变的肿瘤。该系列中的大多数患者具有 3 类突变 (n=19)，这可能解释了相对缺乏活动的原因；相比之下，在我们的研究中受益的大多数患者都有 2 类突变。值得注意的是，具有短暂部分反应的患者具有 3 类BRAF突变 (G469E) 以及NF1失活突变，但病情长期稳定的患者具有 3 类突变 (D594G)，但没有RAS或NF1共突变，因此表明这只是难题的一部分。有人可能认为，评估 pERK 表达的程度可能是确定 MAPK 信号依赖性和 MEK 抑制剂敏感性（以及缺乏 pERK 作为可能的抗性标志物）的潜在读数，尽管这对于本研究来说是不可行的。

　　虽然曲美替尼（trametinib）在这一人群中没有表现出实质性的活性，但正在开发靶向 MAPK 信号的新型药物。其中包括 ERK 抑制剂，它是 MAPK 级联的最后一个典型成员，在早期研究中显示出一些适度的临床活性。此外，下一代 BRAF 抑制剂（所谓的悖论破坏剂，或二聚体破坏 BRAF 抑制剂）也可能有希望。这些药物在对 BRAF/MEK 抑制剂有抗性的 BRAF V600 突变黑色素瘤以及 BRAF 中具有非 V600 突变和融合的黑色素瘤中显示出前景。然而，尚未在该人群中进行大规模研究。

　　总之，单药曲美替尼（trametinib）在接受过大量预处理的转移性癌症患者中具有较低的临床活性，这些癌症携带BRAF 中的非 V600 突变。这与许多病例报告形成鲜明对比，主要是黑色素瘤，显示这些突变的患者有反应。进一步的研究可能有助于区分受益于曲美替尼的亚群。然而，在此期间，不能推荐曲美替尼作为具有这些突变的患者的单一药物。微信扫描下方二维码了解更多：