达拉非尼加曲美替尼治疗肺癌的病例

　　达拉非尼加曲美替尼是美国食品和药物管理局批准的用于BRAFV600E 突变型非小细胞肺癌患者的联合疗法，但在临床试验之外使用的信息有限。我们报告了一例 70 岁亚洲女性（从不吸烟），她于 2014 年 5 月被诊断出患有肺腺癌。诊断时程序性死亡配体 1 或EGFR、ALK和ROS1改变为阴性。她开始使用卡铂-培美曲塞-贝伐珠单抗和维持性贝伐珠单抗，但在 2015 年 9 月取得进展。随后，她在二线纳武单抗和三线多西他赛上取得进展。2016 年 3 月，诊断时获得的胸水检测为BRAF阳性V600E 突变，她接受了达拉非尼加曲美替尼治疗。她经历了快速的肿瘤缩小和症状改善，并且能够参加有规律的日常活动，没有出现明显的不良事件。2016 年 12 月，她死于被认为与治疗无关的出血性中风。在这位经过大量预处理的非小细胞肺癌患者中，达拉非尼加曲美替尼引起了极好的反应。

　　本案例研究描述了一名BRAFV600E 突变的 NSCLC患者，该患者在接受了几条非靶向治疗且疾病进展严重恶化后，对达拉非尼加曲美替尼产生了极好的反应。鉴于BRAF突变 NSCLC患者治疗结果和未满足需求的数据稀缺，我们认为这些观察结果值得注意。

　　该案例研究强调了在非小细胞肺癌患者中检测范围广泛的可操作致癌驱动突变的重要性。尽管大约三分之二的 NSCLC 腺癌具有已知的致癌驱动因素，但其中一些突变（包括BRAFV600E）相对罕见 (< 5%)。事实上，美国国家综合癌症网络 NSCLC 治疗指南支持在诊断 NSCLC 时进行更广泛的分子分析，以确定可用药物或临床试验的罕见驱动突变，从而确保患者获得最合适的治疗。在转移性 NSCLC 中使用达拉非尼加曲美替尼取决于检测到BRAFV600E 突变使用 FDA 批准的测试。鉴于对有限活检材料中分子检测的需求不断增长，扩大使用可在单次检测中检测多个驱动突变的测序系统可能有助于解决 NSCLC 的复杂遗传问题。FDA 最近批准了两种此类测试，可用于检测NSCLC 患者的BRAFV600E 突变和其他分子驱动因素，即 Oncomine Dx 目标测试（Thermo Fisher Scientific）和 FoundationOne CDx（基础医学）。

　　在本案例研究中，BRAFV600E 的突变检测先于 FDA 对 NSCLC 伴随诊断的指示。BRAF 的突变检测不包括在初始诊断评估中，而是在近 2 年后在诊断时获得的胸腔积液样本中检测到该突变。BRAF评估诊断时的突变状态可能导致早期使用达拉非尼加曲美替尼进行治疗，这可能会延长反应持续时间和症状控制。尽管如此，作为四线治疗，达拉非尼加曲美替尼显着缩小了肿瘤大小并显着改善了生活质量。这些治疗益处维持了 9 个月，直到她因出血性中风突然死亡，这被认为与非小细胞肺癌或治疗无关。该患者经历的快速症状改善与先前接受过治疗的BRAF患者联合治疗的临床评估报告一致V600E 突变的转移性 NSCLC，表现出 6 周的放射学反应的中位时间，代表该患者的第一次基线后扫描。

　　迄今为止，可用于告知BRAFV600E 突变 NSCLC中药物的最佳测序的数据有限。在一项开放标签非比较研究中，达拉非尼加曲美替尼显示出与一线和后线治疗相似的临床益处。这些发现表明，医生在治疗策略方面具有一定的灵活性，可以适应个体患者的需求和当地的分子检测方案。在本案例研究中，免疫检查点抑制剂纳武单抗作为二线治疗给药，但患者经历了快速的疾病进展。在 III 期 CheckMate 057 试验中，与多西他赛相比，二线纳武单抗与更好的疗效结果相关，这种差异在肿瘤表达 PD-L1 的 NSCLC 患者中最大。尽管本案例研究提供的证据表明，使用免疫检查点抑制剂治疗后可能对达拉非尼加曲美替尼产生反应，但仍需要进一步研究来确定达拉非尼加曲美替尼与铂类化疗和免疫治疗方案在治疗顺序中的地位。然而，鉴于在本案例研究中观察到达拉非尼加曲美替尼的临床显着和快速反应，在BRAFV600E 突变的 NSCLC患者中，在免疫检查点抑制之前对 BRAF 加 MEK 靶向治疗进行排序可能是合理的，尤其是在那些与 PD-L1 阴性肿瘤。微信扫描下方二维码了解更多：