MET外显子 14 改变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌驱动因素。这些改变与 MET 活性增加和对 MET 抑制的临床前敏感性有关。克唑替尼（Crizotinib）是一种多激酶抑制剂，对 MET 具有强效活性。3在 69 名携带MET外显子 14 改变的晚期 NSCLC 患者中评估了克唑替尼的抗肿瘤活性和安全性，该患者在一项开放标签的克唑替尼1 期研究 (NCT00585195)的扩展队列中）。在 65 名可评估反应的患者中，确认的客观反应率为 32%（95% 置信区间 [CI]，21-45）。观察到的客观反应独立于表征这些癌症的分子异质性，并且不会因MET外显子 14 改变剪接位点区域和突变类型、同时增加的MET拷贝数或检测到 ctDNA中的MET外显子 14 改变而变化。中位反应持续时间为 9.1 个月（95% CI，6.4-12.7）。中位无进展生存期为 7.3 个月（95% CI，5.4-9.1）。MET外显子 14 改变定义了 NSCLC 的分子亚组，克唑替尼对 MET 的抑制对其有效。这些结果解决了患者对靶向治疗的未满足需求MET外显子 14 改变了肺癌，并增加了用于 NSCLC 致癌亚群的基因组驱动疗法的扩展列表。
在这项研究中，我们表明克唑替尼（Crizotinib）在MET外显子 14 改变的 NSCLC患者中具有活性。这强调了在临床中检测MET外显子 14 改变的重要性。使用基于 DNA 的混合捕获的 NGS 是一种理想的检测方法，因为它可以检测导致MET外显子 14 跳跃或类似生物学的各种突变。然而，重要的是要注意，肿瘤 RNA 测序可以检测癌症中MET外显子 14 的改变，而这些改变被基于 DNA 的测序所遗漏。除了基于肿瘤的检测外，血浆衍生的 ctDNA 检测也可用于检测这些改变，如本文所示。
PROFILE 1001 是第一个证明 MET 抑制在MET外显子 14 改变的非小细胞肺癌中有效的前瞻性试验。在这个开创性的数据集中，克唑替尼的 ORR 为 32%（95% CI，21-45），中位缓解持续时间为 9.1 个月，中位 PFS 为 7.3 个月。这些结果明显超过了二线化疗观察到的结果（ORR 7–23%，中位 PFS 2.4–4.5 个月），并且与一线铂双药化疗的结果相当（ORR 31–35%，中位时间到进展 4.8-6.2 个月）。虽然这些并未超过在未选择的非小细胞肺癌中使用特定的一线化学免疫疗法组合观察到的结果，克唑替尼抑制 MET 仍然是MET外显子 14 改变的 NSCLC的重要治疗选择，目前得到国家综合癌症中心指南的支持。
虽然稳健，但克唑替尼（Crizotinib）在MET外显子 14 改变的 NSCLC 中的 ORR与针对其他 NSCLC 驱动因素的靶向治疗实现的约 60-80%的 ORR相比较低。由于MET外显子 14 改变的 NSCLC 具有异质性，我们假设不同的亚群可能不太可能对克唑替尼产生反应，从而导致较低的反应率。然而，对该系列的探索性分析表明，情况并非如此。首先，突变类型和剪接位点区域不影响结果，并且MET拷贝数不是主要的区分因素（认识到很少有肿瘤同时发生MET扩增，并且没有高水平的MET放大）。其次，未发现同时发生的基因组改变与结果之间的强烈关联，尽管临床前研究表明选择的同时发生的改变可以赋予抗性。最后，ctDNA 状态与 ORR 没有显着相关性，承认 ctDNA 阳性与阴性病例的中位 PFS 明显更短。后者应谨慎解释，因为样本量较小且观察到的事件很少。应继续探索可能影响克唑替尼结果的其他因素。例如，最近显示，在没有 MET 蛋白表达的MET外显子 14 改变的非小细胞肺癌中，克唑替尼没有观察到反应。
总之，克唑替尼（Crizotinib）对晚期MET外显子 14 改变的 NSCLC患者有效。PROFILE 1001 的结果建立了用 MET 定向靶向治疗治疗MET外显子 14 改变的肺癌的临床范式，为进一步研究在该领域取得进展铺平了道路，目标是获得一种或多种 MET 的监管批准该基因组适应症的抑制剂。微信扫描下方二维码了解更多：
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