三阴性乳腺癌 (TNBC) 不太可能对激素疗法和抗 HER2 靶向疗法产生反应。TNBC 过度表达 EGFR 并表现出 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的组成型激活。我们假设同时阻断 EGFR 和 mTOR 可能是治疗 TNBC 的潜在治疗策略。我们检测了 mTOR 抑制剂依维莫司联合 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（gefitinib）在 TNBC 细胞中的抗肿瘤活性，无论是否激活 PI3K/AKT/mTOR 信号通路中的突变。我们证明依维莫司和吉非替尼在PI3K和PTEN 中诱导协同生长抑制-突变的 CAL-51 细胞系，但不在 PTEN-null HCC-1937 细胞系中。抗增殖作用与 mTOR 和 P70S6K 磷酸化的协同抑制以及 CAL-51 细胞系中 4E-BP1 激活的显着减少有关。我们还表明，联合治疗显着抑制了该细胞系的细胞周期进程并增加了细胞凋亡。基因和蛋白质表达分析显示，在接受联合治疗后，细胞周期调节因子显着下调。总的来说，这些结果表明，mTOR 和 EGFR 的双重抑制可能是治疗PI3K激活突变的 TNBC 的有效方法。
三阴性乳腺癌比其他类型的乳腺癌更具侵袭性，并且仍然是所有乳腺癌类型中最致命的。目前，大约 15-20% 的乳腺癌是三阴性的，TNBC 患者的治疗仍然是乳腺癌研究中的一个主要挑战。TNBC 通常以 EGFR 过度表达和 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的频繁失调为特征。这些特征被认为是 TNBC的潜在治疗目标。最近，我们研究了各种 EGFR 抑制剂在培养的 TNBC 细胞系中的体外作用。我们报告说，单独的抗 EGFR 药物比 PI3K/AKT/mTOR 通路更有效地抑制 RAS/MAPK 信号通路。这些数据提供的证据表明，PI3K/AKT/mTOR 轴的改变可能会削弱抗 EGFR 靶向治疗在 TNBC 中的疗效。
在本研究中，我们提供了一系列证据，支持将 mTOR 抑制剂依维莫司与吉非替尼（gefitinib）联合用于 TNBC 和 PI3K/AKT/mTOR 信号通路中的遗传改变的基本原理。我们检查了这些靶向疗法在过度表达 EGFR 并且是否存在 PI3K/AKT/mTOR 信号通路遗传改变的 TNBC 细胞系中的抗肿瘤活性。CAL-51 细胞系在 PI3K (E542K) 中存在激活突变，该基因编码 PI3K 的 p100α 催化亚基，以及PTEN 的纯合缺失，导致 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的组成型激活。E542K 突变发生在大约 8% 的 TNBC 中。HCC-1937 细胞系也含有PTEN 的纯合缺失基因。SUM-1315 细胞系没有 EGFR 信号通路的突变激活。
我们证明依维莫司在 CAL-51 细胞中测试的所有浓度下都能增强吉非替尼（gefitinib）的生长抑制作用。我们还观察到联合治疗在 G1/S 检查点诱导细胞周期停滞并显着增加该细胞系的细胞凋亡。使用流式细胞术观察到的细胞周期扰动与基因表达分析的结果一致。分层聚类分析根据依维莫司的存在与否将细胞分为两个不同的簇。这两组的特征在于不同的基因表达谱，包括参与细胞周期控制的基因，如CCNB1、CCNE1、CHEK1和CHEK2.此外，蛋白质表达分析显示细胞周期蛋白 E1 和细胞周期蛋白 B1 的表达下调，它们是细胞周期中 G1/S 和 G2/M 过渡的两个关键分子。总的来说，这些结果表明依维莫司和吉非替尼联合治疗的潜在益处可能仅限于突变的PI3K细胞。
总之，吉非替尼（gefitinib）和依维莫司的组合可能为表达 EGFR 和 PI3K 突变的 TNBC 患者提供潜在的治疗选择。这种治疗方法很有趣，因为PI3KCA中的激活突变是TNBC中最常见的TP53突变。尽管需要体内研究来证实这些结果，但我们的研究结果提供了临床前证据，支持将 mTOR 抑制剂依维莫司与吉非替尼联合用于治疗具有 PI3K/AKT/mTOR 信号通路基因改变的 TNBC 的基本原理。这种联合疗法值得通过前瞻性临床试验对 TNBC 患者进行进一步研究。微信扫描下方二维码了解更多：
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