糖皮质激素会影响易瑞沙/吉非替尼在非小细胞肺癌中的作用

　　表皮生长因子受体 (EGFR) 靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 易瑞沙/吉非替尼在EGFR药物敏感突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显示出显着益处基因。有反应的患者通常会持续使用吉非替尼直至疾病进展。糖皮质激素 (GC) 是有效的体内平衡维持药物，经常用于癌症患者以减轻抗癌疗法引起的不适。之前的几项研究报告称，同时使用 GC 可能会损害化疗药物对实体瘤患者的疗效。靶向治疗与 GC 联合用于治疗 NSCLC 的情况鲜为人知。在这项研究中，我们假设在易瑞沙/吉非替尼治疗中同时使用 GC 可能有害，并通过细胞培养和异种移植研究解决了这个问题，然后根据台湾国民健康保险系统的数据进行了回顾性人群研究。在细胞培养和异种移植研究中，在 PC9 和 NCI-H1975 NSCLC 细胞模型中，GC 显示出不均等地损害 TKI 的抗癌功效。在回顾性人群研究中，与 GC 联合用药的具有相似疾病状态的患者具有显着更高的疾病进展风险。

　　众所周知，同时使用糖皮质激素 (GC) 和化疗药物可能会降低后者对实体瘤患者的疗效。基思等回顾了 54 项将 GC 用于癌症患者的随机对照试验，发现同时接受化疗和 GC 的肺癌患者的预后比单独接受化疗的患者更差。这项当前的转化研究整合了体外细胞培养、异种移植动物模型和一项群体研究，以评估同时使用 GC 和吉非替尼对 NSCLC 治疗的有害影响。所有结果都指向同一个方向。也就是说，易瑞沙/吉非替尼的疗效可能会因经常共同给药的 GCs 而受到极大损害，并且这种 GCs 可能由 GR 介导的 EGFR-TKI 处理的 NSCLC 细胞诱导抗细胞凋亡。有趣的是，Dex 单独对肿瘤异种移植物中的肿瘤生长有轻微抑制。正如格林伯格及其同事所建议的那样，这种微小的影响很可能是由于细胞周期调节剂（例如 CDK2、CDK4 和细胞周期蛋白 D1 等）对细胞生长的抑制所致。

　　既往临床研究结果表明，EGFR TKIs（如吉非替尼和阿法替尼）应被视为突变阳性EGFR患者的一线治疗选择。2013 年，阿法替尼被批准作为转移性肺腺癌患者的一线治疗药物，因为与标准化疗、顺铂和培美曲塞相比，阿法替尼可导致更高的 PFS。大多数最初对 TKI 治疗有反应的患者不可避免地复发，中位 PFS 范围从 8.4 个月（WJTOG3405，随机 III 期试验）到 13.7 个月（LUX-Lung 6，随机 III 期试验）。已经深入研究了新药或治疗方式是否可以延长接受 EGFR TKI 的 NSCLC 患者亚组的 PFS。这项研究的结果强烈暗示了一个新的方向；也就是说，谨慎使用 GC 可以避免在接受 TKI 治疗的 NSCLC 患者中出现不希望的 PFS 缩短。

　　本研究中的人口数据来自 NHIRD，涵盖整个 2300 万全国人口。使用 NHIRD 信息的回顾性研究可能是揭示此类潜在不利影响的最佳方式，因为它不太可能证明前瞻性临床试验评估 GC 的潜在危险影响是合理的。通过意识到可能的混杂因素，在本研究中，我们专注于口服 GCs，这些药物给药时间超过 3 个月，并淘汰了推荐 GCs 作为治疗方法的脑转移患者。此外，我们努力通过患者之间的倾向评分匹配来尽量减少可能的混杂因素。在组间差异最小化后，易瑞沙/吉非替尼 + GC 组的进展风险仍然显着高于仅吉非替尼组。EGFR TKIs（如吉非替尼）常见的副作用包括表皮反应、腹泻、恶心和呕吐。不同患者可能需要个体化药物来缓解不良反应。对于常见的皮疹，建议对轻度（NCI-CTC 1 级）和中度（NCI-CTC 2 级）反应局部使用 GC。只有严重反应（NCI-CTC 3 级）才需要系统性地使用 GC。

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