如何克服乳腺癌细胞对帕博西尼(palbociclib)的耐药性

　　细胞周期蛋白 D -细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6)-Rb 轴的失调与乳腺癌进展有关，选择性 CDK4/6 抑制剂已在晚期乳腺癌中显示出有效活性，尤其是在由雌激素受体（ER）。然而，对这些小分子抑制剂的耐药性在其首次使用后已成为不可避免的临床问题。在这里，我们通过建立 CDK4/6 抑制剂帕博西尼（palbociclib）耐药乳腺癌细胞系 (MCF-7pR) 来研究潜在的耐药机制。长期接触 palbociclib 后，我们检测到 ER 信号丢失和雄激素受体 (AR) 增加。此外，与亲代细胞（MCF-7）相比，我们证明了 MCF-7pR 细胞核中 AR 的更多定位。我们还报道了 AR 可以促进细胞周期的进程。阻断 AR 信号可以降低相关 G1-S 细胞周期蛋白的水平，消除 Rb 磷酸化并抑制 S 期转录程序的激活。此外，AR 和 CDK4/6 的双重抑制可以逆转 palbociclib 的耐药性。体外和体内。总之，我们的研究提供了证据，表明 AR 激活促进 CDK4/6 抑制剂耐药中的细胞周期进程和细胞增殖，并将 AR 抑制确定为治疗癌症中 CDK4/6 抑制剂耐药的推定新治疗策略。

　　CDK4/6 抑制剂已在晚期 ER 阳性乳腺癌中显示出临床益处；然而，这些药剂不太可能提供持久的治愈，并且预计会产生耐药性。在此，我们阐述了对 CDK4/6 抑制剂耐药的分子机制，以探索 CDK4/6 抑制剂与其他靶向药物的联合治疗，以阐明 ER 阳性乳腺癌的最佳治疗方法。

　　为了确定帕博西尼（palbociclib）耐药的潜在机制，我们将 HR 阳性敏感细胞系暴露于 CDK4/6 抑制剂 帕博西尼。MCF-7 细胞系长期暴露于药物导致 ER 信号丢失和激活的 AR 信号。我们推测这种变化的一个潜在效应物可能是下游 E2F 家族，它更持久地从 Rb 中释放出来并充当 ER 表达的阻遏物。本文数据表明细胞周期进程与 ER 信号传导无关，对 palbociclib 的抗性也可能诱导对 ER 拮抗剂的获得性不敏感。此外，据报道，Rb 以不依赖雄激素的方式与 AR 相互作用，并作为 AR 的共激活剂。此外，CCNE1 还可以作为 AR 共激活剂，并有助于 AR 激活。因此，在耐药细胞中，失调的细胞周期进程可能会导致 HR 表达的异常变化。与推测一致，在 CDK4/6 抑制剂抗性中观察到 AR 通路的诱导，这是由 AR 的表达升高和更多核定位决定的。

　　AR 是核受体的成员，并在 ER 阳性和 ER 阴性 BCs的重要子集 (60-90%) 中表达。AR 表达已被证明与更好的预后相关，特别是在管腔乳腺癌中。相反，AR 表达的丧失诱导了从原位到侵入性基底亚型的高级导管 BC的转变。先前的研究表明，DHT 激活的 AR 通过靶向细胞周期的 G1/S 过渡来抑制 MCF-7 细胞增殖。与阻遏物在细胞周期调控中的作用相反，抗性细胞中的 AR 激活可能参与促进正在进行的细胞周期进入。AR可以结合并激活细胞周期蛋白D1，其与所述数据线在最近的研究和CDK4 / 6发挥激酶功能和磷酸化RB部分由细胞周期蛋白D1的结合。因此，一种推测是升高的 AR 信号通过细胞周期蛋白 D1 绕过了帕博西尼（palbociclib），这可以诱导细胞周期蛋白 D1/CDK2 复合物早期适应帕博西尼（palbociclib）。先前的研究表明，活化的 CDK2-CCNE1 复合物会诱导 palbociclib 耐药。实际上，AR 可以提高我们耐药细胞模型中 CDK2 和 CCNE1 的表达。总之，这些数据表明 AR 参与了耐药细胞对帕博西尼（palbociclib）的细胞周期进程。

　　恩杂鲁胺是第二代 AR 拮抗剂，已用于治疗转移性去势抵抗或化疗抵抗的前列腺癌患者。Enzalutamide 已经进入 BC 患者的临床试验。引人注目的是，AR 的抑制可以使我们的耐药细胞对 帕博西尼重新敏感。Enzalutamide 作为 AR 拮抗剂，当与 帕博西尼 一起给药时，对耐药细胞产生协同生长抑制作用。考虑enzalutamide和palbociclib在体外和体内对帕博西尼（palbociclib）耐药细胞的协同生长抑制作用，在palbociclib耐药的情况下可以考虑enzalutamide的临床应用。此外，机制研究发现 AR 激活改善了我们抗性细胞模型中 CCNE1 的表达。这一发现为 CCNE1 提供了有用的预测相关性，它提供了识别具有 CCNE1 过表达的 CDK4/6 抑制剂耐药肿瘤的能力，并且更提示 CDK4/6 抑制剂和 AR 抑制剂恩杂鲁胺的组合。

　　然而，这项研究也有一些局限性。仅使用了一种帕博西尼（palbociclib）抗性细胞系，可能还有其他蛋白质或突变体可以参与对帕博西尼的抗性。此外，RB1 的获得性突变在 帕博西尼耐药的乳腺癌中很常见，这可能导致对 palbociclib 的耐药机制与 Rb 无关。我们的帕博西尼耐药细胞中的 AR 以 Rb 依赖性方式介导 帕博西尼耐药，并且在缺乏 Rb 的情况下，palbociclib 和 enzalutamide 组合的治疗效果似乎不确定。因此，有必要评估联合治疗对具有基因组和功能性 RB 损失的 Palbociclib 耐药细胞的影响。

　　总之，我们首先确定了活化的 AR 在帕博西尼（palbociclib）耐药性乳腺癌中发挥了重要作用，并说明了 AR 抑制剂 enzalutamide 和帕博西尼之间的协同作用，这可能是治疗 帕博西尼耐药性乳腺癌的一种有前景的策略。微信扫描下方二维码了解更多：