帕博西尼/哌柏西利一线治疗的有效性和安全性

　　帕博西尼/哌柏西利是细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 的口服小分子抑制剂。 在随机、开放标签的 II 期 PALOMA-1/TRIO-18 试验中，帕博西尼联合来曲唑可改善无进展生存期 (PFS)单独使用来曲唑作为雌激素受体 (ER) 阳性、人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性晚期乳腺癌的一线治疗（20.2 个月对 10.2 个月；风险比 (HR) = 0.488，95% 置信度）间隔 (CI) 0.319–0.748；单侧p = 0.0004）。3-4 级中性粒细胞减少是帕博西尼 + 来曲唑组最常见的不良事件 (AE)。我们现在根据几个特定的患者和肿瘤特征进行疗效和安全性分析，并详细介绍在总体安全性人群的帕博西尼 + 来曲唑组中观察到的中性粒细胞减少症的临床模式。

　　方法

　　绝经后女性 (n = 165) 患有 ER+、HER2 阴性、晚期乳腺癌且未接受任何系统治疗的晚期乳腺癌患者按 1:1 随机分配接受帕博西尼联合来曲唑或单独来曲唑治疗。治疗一直持续到疾病进展、不可接受的毒性、同意撤回或死亡。主要终点是 PFS。我们现在使用 Kaplan-Meier 方法按亚组分析治疗人群的 PFS 差异，包括年龄、组织学类型、既往新辅助/辅助全身治疗史和远处转移部位。HR 和 95% CI 来自 Cox 比例风险回归模型。

　　结果

　　在评估的每个亚组中，帕博西尼 + 来曲唑均观察到中位 PFS 和临床获益反应 (CBR) 率的临床意义改善。在所有亚组中，帕博西尼+ 来曲唑最常见的 AE 为 3-4 级中性粒细胞减少症。在前六个治疗周期中按级别进行的中性粒细胞减少频率分析表明，随着时间的推移，3-4 级中性粒细胞减少呈下降趋势。在经历 3-4 级中性粒细胞减少症的患者中，71.7% 没有任何级别的重叠感染，没有人出现 3-4 级重叠感染。

　　结论

　　将帕博西尼/哌柏西利添加到来曲唑后，在改善中位 PFS 和 CBR 率方面看到的临床益处的大小在几乎所有分析的亚组中都是一致的，并且与在整个研究人群中看到的一致。所有亚组中联合治疗的安全性也与研究的总体安全性人群的安全性相当。

　　激素受体阳性 (HR+) 乳腺癌仍然是最常见的乳腺癌亚型。从历史上看，HR+ 乳腺癌患者管理中最重要的治疗干预是使用抗雌激素疗法，包括他莫昔芬、芳香酶抑制剂和氟维司群。晚期乳腺癌仍然是不治之症，尽管目前可用的治疗中位生存期为3 - 4年。PALOMA-1/TRIO-18 数据和帕博西尼/哌柏西利的监管批准代表了首个可改善 ER+/HER2– 晚期乳腺癌绝经后妇女一线 PFS 的新型非内分泌疗法。虽然这一发现有待确认 PALOMA-2/TRIO-22 研究的结果，该研究是一项随机、双盲研究帕博西尼和来曲唑对比安慰剂和来曲唑，但双盲、安慰剂对照 PALOMA-3 的结果一项研究，在激素难治性人群中评估了 palbociclib 和氟维司群与氟维司群的比较，证实了 CDK 4/6 抑制在 ER+/HER2– 乳腺癌中的重要作用。目前，两项研究的生存数据都不成熟，但 PALOMA-1/TRIO-18 超过 10 个月的 PFS 显着改善具有临床意义。最终导致总生存期的改善。

　　在目前的研究中，我们根据患者和肿瘤特征，在 PALOMA-1/TRIO-18 试验的各个亚组中探索了帕博西尼/哌柏西利和来曲唑的临床益处和安全性。当根据年龄（<65 岁和 65 岁以上）分析亚组时，无论年龄如何，添加帕博西尼都有一致的益处。鉴于已经报告了乳腺癌结果与年龄相关的差异，这些观察结果很重要。此外，两个年龄组的 3/4 级不良事件的发生率、剂量减少率和停药率相似。

　　PALOMA-1/TRIO-18 是一项针对晚期乳腺癌的一线治疗研究，但大约一半的患者在新辅助/辅助环境中接受过全身治疗。先前接受的全身治疗包括化疗和抗激素方法，例如非甾体芳香酶抑制剂、甾体芳香酶抑制剂和他莫昔芬。与我们对耐药性的理解一致，帕博西尼加来曲唑的最大益处出现在那些之前从未接受过任何辅助治疗的患者中（HR = 0.341，95 % CI 0.194–0.599；p = 0.00004）。然而，即使在那些之前接受过全身治疗的患者中，治疗的益处也具有临床意义（HR = 0.539，95 % CI 0.302–0.962；p = 0.0169）。重要的是，在那些之前接受过内分泌治疗的患者中，HR 为 0.46（95% CI 0.222–0.956；p = 0.0165），支持我们的假设，即使用帕博西尼/哌柏西利抑制 CDK 4/6 可以克服对内分泌治疗的抵抗。

　　关于肿瘤特征，我们评估了组织学特征和解剖学特征。虽然大多数浸润性乳腺癌起源于导管，但大约 10-15% 是小叶癌。正如预期的那样，PALOMA-1 试验中的大多数患者患有导管癌。一般来说，人们认为小叶癌的预后比导管癌好，对内分泌治疗更敏感，对全身化疗的反应也不如。考虑到这些因素，我们探讨了在这两种组织学中添加帕博西尼是否存在差异效应。当比较两个亚组的来曲唑组时，导管癌亚组的 PFS 优于小叶癌亚组（11.1 个月对 4.8 个月）。鉴于小叶癌亚组的来曲唑组中只有 19 名患者且未考虑其他临床因素，因此显然需要谨慎解释这一观察结果；例如，与导管组相比，更多的小叶癌患者接受了辅助全身治疗。尽管如此，两组似乎都从添加帕博西尼中受益，HR 为 0.393（95 % CI 0.239–0.647；p = 0.00007) 在导管组和 0.626 (95 % CI 0.282–1.391;p = 0.123) 在小叶组。小叶组中 0.123的p值可能反映了样本量较小。需要在更大的研究中确定这种获益程度的差异是否显着。

　　我们在 PALOMA-1/TRIO-18 试验的临床相关亚组中对帕博西尼/哌柏西利加来曲唑的疗效（PFS 和 CBR）以及安全性进行了扩展分析。由于将帕博西尼添加到来曲唑，观察到的中位 PFS 和 CBR 率的获益程度在几乎所有分析的亚组中都是一致的，并且与在整个研究人群中看到的一致。所有亚组中联合治疗的安全性与研究的总体安全性人群相当。研究的总体安全人群中 3-4 级中性粒细胞减少症的频率随着时间的推移而下降。中性粒细胞减少症与严重感染或感染并发症无关。微信扫描下方二维码了解更多：