如何优化来那替尼/奈拉替尼对早期HER2+乳腺癌的长期辅助治疗

　　在过去的 20 年中，人类表皮生长因子受体 2 阳性 (HER2+) 早期乳腺癌患者的治疗得到了显着改善。在早期 HER2+ 乳腺癌 (EHBC) 患者的化疗中开发和添加（新）辅助曲妥珠单抗已被证明可以改善无病生存率 (DFS) 和总生存率，一些预后良好的患者是候选者用于化疗降级策略。然而，尽管临床结果如此有希望，但仍有很大一部分患者要求开发新的预防方法。为此，测试了使用（新）辅助曲妥珠单抗超过一年或随后使用拉帕替尼，但没有额外的临床改善。根据最近的进展，HER2+ 肿瘤患者的治疗策略现在正在结合使用更新的（新）辅助治疗，例如帕妥珠单抗和曲妥珠单抗 emtansine，它们已显示出进一步改善使用曲妥珠单抗获得的侵入性 DFS (iDFS) 益处。在此背景下，酪氨酸激酶抑制剂来那替尼/奈拉替尼在欧洲被批准用于对在不到一年前完成基于曲妥珠单抗的辅助治疗的早期激素受体阳性 HER2+ 乳腺癌成年患者进行扩展辅助治疗。临床数据表明，在推荐的 12 个月总持续时间内，来那替尼可显着改善 iDFS。

　　来那替尼/奈拉替尼是一种口服小分子 TKI，靶向 HER2，HER4和EGFR（HER1）激酶。来那替尼在 ATP 结合位点结合并产生基本上不可逆的共价修饰。库里等人。据报道，来那替尼与曲妥珠单抗部分无交叉耐药性。

　　III 期 ExteNET 研究评估了口服来那替尼/奈拉替尼作为扩展辅助治疗对已完成曲妥珠单抗辅助治疗（包括辅助或新辅助策略）的 EHBC 患者的疗效和安全性。ExteNET 研究设计如图所示。主要疗效结局指标是 iDFS，定义为从随机化日期到首次发生侵袭性复发（局部/区域、同侧或对侧乳腺癌）、远处复发或 2 年和 28 年内任何原因死亡之间的时间意向治疗 (ITT) 人群的随访天数。ExteNET 研究在 ITT 人群中实现了其主要终点，并证明在化疗和基于曲妥珠单抗的辅助治疗后给予 12 个月的来那替尼可显着降低 2 年时疾病复发的风险；来那替尼报告了 70 起 iDFS 事件，而安慰剂报告了 109 起 iDFS 事件。接受来那替尼治疗的患者的 2 年 iDFS 率为 93.9%，而接受安慰剂的患者为 91.6%（90.0，93.0）。这种益处维持了 5 年 。

　　ExteNET 研究中基于 HR 状态的预先计划的 iDFS 亚组分析表明，与 HR 相比，来那替尼/奈拉替尼为 HR+ 乳腺癌患者提供了更大的益处。在 HR+ 疾病中的更高收益维持在 5 年。值得注意的是，一项额外的 iDFS 预设亚组分析表明，在 ExteNET 研究开始前 > 12 个月完成最后一次曲妥珠单抗剂量的女性并未从来那替尼/奈拉替尼的长期辅助治疗中获得显着益处。

　　进一步结合在 12 个月内完成基于曲妥珠单抗的辅助治疗的患者和那些具有 HR+ 肿瘤的患者的优越益处的观察结果，欧洲药品管理局要求对开始治疗 ≤ 1 年完成曲妥珠单抗（HR+ / ≤ 1 年人口）。在完成曲妥珠单抗治疗后 1 年内开始使用来那替尼的 HR+ 乳腺癌患者中，2 年随访后使用来那替尼的绝对 iDFS 获益为 4.5%。5 年随访后，来那替尼的这种治疗益处是持久的，绝对 iDFS 为 5.1%，并且复发的相对风险降低了 42%。在新辅助治疗后没有 pCR 的完成曲妥珠单抗治疗后 1 年内开始治疗的 HR+ 肿瘤患者的探索性亚组中，来那替尼在 2 年时的绝对 iDFS 获益为 4.6%和 7.4%，尽管这些值没有统计学意义。

　　最近发布了 ExteNET 在曲妥珠单抗治疗后 HR+/ ≤ 1 年人群中的最终疗效数据。在整个研究终点（iDFS、远处无病生存期、OS）中一致观察到来那替尼组的改善。描述性分析表明，在 HR+/ ≤ 1 年人群中，来那替尼可能与 2.1%（HR 0.79；95% CI：0.55, 1.13）的绝对 8 年 OS 获益相关，这具有临床意义。此外，在新辅助治疗后有残留病灶的高危患者亚组中，8 年 OS 的绝对获益为 9.1%，可被认为具有高度临床意义，即使如果这是一个探索性分析。

　　随后对 HR+/ ≤ 1 年人群和 ExteNET 研究中具有临床意义的患者亚组中 CNS 复发数据的分析也表明，来那替尼/奈拉替尼可能会降低脑转移的风险。尽管在这些患者亚组中组间差异未达到统计学显着性，但来那替尼组 5 年时中枢神经系统复发的累积发生率在数值上较低（0.7% 与安慰剂组 2.1%）。

　　在 ExteNET 研究中，腹泻是常见的来那替尼/奈拉替尼治疗不良事件。在没有初级抗腹泻预防措施的情况下，55%、40% 和 < 1% 的接受来那替尼治疗的患者报告了 1-2、3 和 4 级腹泻（相比之下，34%、2%、和 0% 安慰剂）。来那替尼相关腹泻的发作通常出现在治疗的前几周，每次事件持续中位数为 1-2 天，无论严重程度如何。值得注意的是，只有一名患者出现了 4 级腹泻。来那替尼/奈拉替尼相关的腹泻与任何并发症或长期后遗症无关，并且似乎不会对临床结果产生不利影响。

　　在EHBC升级辅助治疗可以进一步降低复发的数量与需要的10，23和33由KATHERINE，ExteNET报告，并且APHINITY研究治疗值的风险。如由国际准则的支持，来那替尼/奈拉替尼表示有价值的解决方案，以进一步减少复发的病人完成风险（新）辅助曲妥单抗为基础的标准治疗。微信扫描下方二维码了解更多：