来那替尼(neratinib)在治疗乳腺癌中的潜力

　　HER (ErbB) 受体酪氨酸激酶受体与许多癌症有关，并且几种抗 HER 治疗现已获批。近年来，已开发出一组与 HER 受体三磷酸腺苷结合口袋不可逆结合的新化合物。其中一种化合物来那替尼（neratinib）已通过临床前阶段，目前正在进行各种临床试验。这份手稿回顾了来那替尼的临床前和临床数据。作为泛 HER 抑制剂，这种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂结合并抑制表皮生长因子受体、EGFR（或 HER1）、HER2 和 HER4 的酪氨酸激酶活性，从而导致下游信号通路的磷酸化减少和激活。在体外和体内，来那替尼已被证明对 HER2 过表达或突变肿瘤有效。来那替尼（neratinib）目前正在乳腺癌和其他实体瘤的各种临床试验中进行研究，包括那些具有 HER2 突变的实体瘤。早期的研究已经显示了来那替尼的有希望的临床活性。然而，需要更多的转化研究来研究可能有助于预测反应和耐药性的生物标志物，以选择合适的来那替尼治疗患者，无论是作为单一疗法还是与其他药物联合使用。

　　来那替尼（neratinib）治疗 HER2 阳性乳腺癌 CNS 转移

　　HER2 阳性乳腺癌患者治疗的一个主要问题是中枢神经系统 (CNS) 转移的高发率。尽管临床研究表明接受曲妥珠单抗治疗的 CNS 转移患者的总生存率高于未接受治疗的患者，但众所周知，曲妥珠单抗穿透血脑屏障的效率低下。因此，使用 TKI 靶向治疗 HER2 阳性乳腺癌患者的 CNS 疾病越来越受到关注。这些小分子化合物的一个明显优势是它们的大小。血脑屏障至少部分受 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白的调节，ABC 转运蛋白通过主动挤出药物化合物导致多药耐药。最近的研究表明，拉帕替尼是 ABCB1 的底物和抑制剂，这可能解释了为什么拉帕替尼的脑浓度往往较低。然而，与拉帕替尼相比，来那替尼已被证明可以逆转 ABCB1 介导的化学抗性，并且它不会因 ABCG2 转运蛋白的存在而改变。此外，来那替尼可以在较高剂量下抑制这种转运蛋白的功能，导致细胞内 ABCG2 底物药物水平增加。在 2014 年美国临床肿瘤学会年会上，一项临床试验的初步数据调查了来那替尼对出现脑转移的 HER2 阳性乳腺癌患者的疗效，表明来那替尼可以帮助控制一些出现脑转移的 HER2 阳性乳腺癌患者的疾病；然而，CNS 总体反应率仅为 7.5%。

　　HER2 阴性乳腺癌

　　有兴趣评估来那替尼（neratinib）是否也能对 HER2 表达较低的乳腺肿瘤有效，例如免疫组织化学 (IHC) 2+ 但荧光原位杂交 (FISH) 阴性患者。这些将是不满足 HER2 阳性乳腺癌当前标准的那些肿瘤。HER2 检测及其标准并不总是一致的。最初，美国食品和药物管理局的 HER2 检测指南建议，如果 ≥10% 的肿瘤细胞通过 IHC 显示强 (3+) 染色，或者如果 FISH 中的 HER2/染色体 17 比率≥2.0，则肿瘤被归类为HER2 阳性。美国临床肿瘤学会/美国病理学家学院在 2007 年将阈值建议更新为≥30% 的肿瘤细胞具有 3+ 染色，IHC 和 FISH 的比率分别≥2.2。然而，最新的建议状态阈值类似于初始指南。为了符合 HER2 靶向治疗的条件，必须根据当地使用的标准将乳腺癌患者归类为 HER2 阳性。然而，IHC 和 FISH 检测可能是模棱两可的，在两项试验中，最初归类为 HER2 阳性的患者在重新检测时被发现为 HER2 阴性。然而，这些阴性患者中的一些仍然对曲妥珠单抗治疗有反应。

　　由于最初的 HER2 阳性阈值是基于曲妥珠单抗的反应，目前尚不清楚拉帕替尼和来那替尼等 TKI 的阈值是否应该不同，因为有研究表明 HER2 水平较低的乳腺癌可能受益于 TKI。例如，一项研究表明 IHC 低 HER2 的患者可能对拉帕替尼比对曲妥珠单抗更敏感。I-SPY2 试验表明 HER2 阴性患者可能受益于在化疗中加入来那替尼。

　　三阴性乳腺癌

　　三阴性乳腺癌 (TNBC) 代表一组缺乏雌激素受体和孕激素受体表达以及 HER2 过表达或基因扩增的异质性乳腺癌。TNBC 患者往往预后不良，并且乳腺癌侵袭性很强，缺乏靶向治疗选择。EGFR 在 TNBC 中经常过度表达，因此有兴趣使用 EGFR 抑制剂靶向这种癌症亚型。据报道，ADAM17 在 TNBC 中的表达水平明显高于非 TNBC，ADAM17 抑制剂可以通过减少 EGFR 配体的释放来抑制细胞增殖，还可以增强 TNBC 细胞对来那替尼（neratinib）的反应。然而，尽管体外数据很有希望，但在 I-SPY 2 试验中，与单独化疗相比，接受来那替尼和化疗的 TNBC 患者在病理完全缓解 (pCR) 方面没有统计学上的显着改善。此外，一些涉及西妥昔单抗（一种靶向 EGFR 的单克隆抗体）的试验表明，TNBC 患者的反应率很低。

　　这表明 TNBC 肿瘤具有异质性，可能由除 EGFR 以外的几种不同癌基因驱动。因此，靶向EGFR可能只适用于一小部分患者。因此，迄今为止的数据表明，TNBC 中对来那替尼（neratinib）和其他 EGFR 抑制剂的反应和耐药机制尚不清楚。因此，需要进一步研究相关的预测性生物标志物，用于在 TNBC 中使用 EGFR 抑制剂。微信扫描下方二维码了解更多：