预测瑞戈非尼/瑞格非尼敏感性的标志物

　　尽管瑞戈非尼/瑞格非尼已证明在转移性结直肠和胃肠道间质瘤患者中具有生存优势，但尚未确定可用于预测瑞戈非尼/瑞格非尼敏感性的可靠生物标志物。在这里，我们研究了瑞戈非尼在胃癌和结直肠癌细胞中的临床前活性，以确定与瑞戈非尼敏感性相关的基因改变。瑞戈非尼靶分子的突变谱和拷贝数分析表明，成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 的扩增是唯一与体外对瑞戈非尼敏感性相关的基因改变。瑞戈非尼以剂量依赖性方式有效抑制FGFR2 及其下游信号分子的磷酸化，并在FGFR2 扩增的细胞。Regorafenib诱导G1阻滞（SNU-16，KATO-III）和细胞凋亡（NCI-H716）；然而，在没有FGFR2 扩增的细胞系中没有观察到显着变化。在SNU‐16 小鼠异种移植物中，与对照载体治疗相比，瑞戈非尼显着抑制了肿瘤生长、增殖和FGFR信号传导。Regorafenib有效废除激活FGFR在2信号FGFR2扩增胃癌和结直肠癌，因此，可以考虑整合到治疗的患者FGFR2-扩增的胃癌和结直肠癌。

　　在这项研究中，我们证明了在 FGFR2 扩增的癌症中抑制 FGFR 信号可能是瑞戈非尼/瑞格非尼在结直肠癌和胃癌中的临床前和临床评估中证明的抗肿瘤活性机制之一。

　　FGFR 信号在癌细胞增殖、迁移、血管生成和存活中起着至关重要的作用。最近的研究发现越来越多的证据表明，除了作为抗 VEGF 疗法的逃逸机制外，失调的 FGFR 还可以作为驱动某些肿瘤类型的致癌基因，以细胞自主方式发挥作用，以维持癌细胞的恶性特性。当 FGFR 发生突变或扩增时，下游通路的异常激活会导致细胞发生有丝分裂、间充质和抗凋亡反应。临床前模型中的敲低研究和选择性药理学抑制相结合，证实 FGFR 是癌症治疗干预的有吸引力的靶点。

　　FGFR 扩增在多种癌症中均有报道，包括雌激素受体阳性乳腺癌和鳞状细胞肺癌中的 FGFR1 扩增，以及三阴性乳腺癌和胃癌中的 FGFR2 扩增。最近，包括癌症基因组图谱 (TCGA) 全外显子组测序和阵列综合基因组杂交研究在内的大规模基因组数据确定，9% 的 GC 患者存在 FGFR2 改变，并且它是 GC 中最常见的基因改变之一。 值得注意的是，FGFR2 扩增主要发生在基因组稳定的癌症或染色体不稳定的癌症中。胃癌中扩增的发生率估计约为 5-10%。因此，人们对 FGFR2 作为 FGFR2 扩增型胃癌的治疗靶点有着浓厚的兴趣，并且 FGFR 抑制剂的临床前和临床评估正在积极进行中。在包括结直肠癌、肝细胞癌和胰胆管癌在内的其他类型的胃肠道癌症中，FGFR2 扩增并不经常被证明。然而，FGFR4 最近被认为是结直肠癌耐药的潜在介质，即使在其他类型的胃肠癌中，通过 FGFR 的信号传导可能仍然很重要。

　　在我们的研究中，我们证明了瑞戈非尼可有效抑制 FGFR 信号传导并在 FGFR2 扩增的胃癌和结直肠癌细胞系中发挥抗肿瘤活性。这项研究的局限性在于，仅对在异种移植物中成功形成肿瘤的 SNU-16 细胞系进行了体内实验，我们没有评估瑞戈非尼在接受该药物治疗的患者中的活性。然而，尽管瑞戈非尼/瑞格非尼不是FGFR2受体酪氨酸激酶的特异性抑制剂，表明瑞格非尼抗肿瘤活性在小于1.5μ临床相关浓度米在这个研究中。目前，还没有针对 FGFR2 扩增的癌症的成熟药物。尽管临床前数据表明 FGFR 抑制剂在 FGFR2 扩增的癌症中具有抗肿瘤活性，但评估疗效和安全性的临床试验未能证明 FGFR 抑制剂在 FGFR2 扩增的癌症中的临床益处。尽管与特定的 FGFR 抑制剂相比，瑞戈非尼不被认为是更有效的 FGFR 抑制剂，但即使在接受大量治疗的患者中，瑞戈非尼也是一种耐受性相对较好的药物。瑞戈非尼被广泛用作多种癌症的主要化疗药物之一。因此，我们认为瑞戈非尼可能对 FGFR2 扩增的癌症患者有效，并可能被纳入针对此类癌症的治疗中。瑞格非尼在 FGFR2 扩增的结直肠癌和胃癌中的临床评估是有必要的。

　　总之，我们证明 FGFR2 信号的激活在具有 FGFR2 扩增的结直肠癌和胃癌中起关键作用，而瑞戈非尼/瑞格非尼有效阻断 FGFR2 信号并表现出抗肿瘤活性。瑞戈非尼可能是治疗 FGFR2 扩增的结直肠癌和胃癌的潜在候选药物。微信扫描下方二维码了解更多：