索拉非尼(Sorafenib)和MEK/ERK抑制剂治疗肝癌的有效性

　　索拉非尼（Sorafenib）是现阶段治疗晚期肝细胞癌（HCC）的标准系统化疗药物。尽管索拉非尼在大型随机 III 期研究中显示出生存获益，但其临床获益仍然不大，并且通常包括暂时的肿瘤稳定，这表明需要更有效的一线治疗方案或二线补救治疗。HCC 的分子发病机制非常复杂，涉及 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 等过度活化的信号转导通路以及受体酪氨酸激酶和组蛋白去乙酰化酶等分子的异常表达。同时或顺序取消这些关键途径或参与血管生成、增殖、和细胞凋亡可能会在 HCC 的管理中产生重大改进。

　　除了抗血管生成作用外，索拉非尼（Sorafenib）还可以直接抑制HCC细胞的增殖，这归因于其抑制RAF激酶从而阻断RAF/MEK/ERK信号通路的能力。众所周知，RAS/RAF/MEK/ERK 代表了促进细胞增殖和存活的主要信号通路。不同的生长因子，如表皮生长因子 (EGF)、肝细胞生长因子 (HGF) 和胰岛素样生长因子 (IGF) 与其受体的结合诱导 RAS 的激活，进而激活 RAF、MEK 和 ERK。激活的 ERK 易位到细胞核中，然后激活转录因子，调节参与细胞增殖和存活的基因的表达。由于上游生长因子（如 EGF、HGF 和 IGF）诱导的信号增加，RAS/RAF/MEK/ERK 通路在大多数晚期 HCC 病例中处于激活状态。因此，抑制该信号通路可能会显着抑制 HCC 的生长，迄今为止，许多研究已经证明了这一点。尽管索拉非尼（Sorafenib）能够干扰该途径的信号转导的经由抑制 RAF 的功能，其效率可能会受到互补和/或反馈机制的影响，这可能会部分恢复磷酸化 ERK 的水平。为了克服这个问题，进行了研究以评估联合索拉非尼（Sorafenib）和 MEK/ERK 抑制剂治疗 HCC 的有效性和安全性。迄今为止，在临床前和临床研究中已经取得了一些有利的结果。

　　Huynh 等报道，索拉非尼（Sorafenib）显着抑制 HCC 异种移植物的生长，但也引起胰岛素样生长因子受体 1（IGF-1R）和磷酸-c-RAF Ser 338（c-RAF 的活化形式）升高。揭示潜在机制与索拉非尼对 c-RAF Ser 259 的抑制有关。据报道，c-RAF 在 Ser259 处的磷酸化阻止了 c-RAF 的活化，而 c-RAF 在 Ser259 处的去磷酸化是 c-RAF 活化过程的重要组成部分。索拉非尼对磷酸-c-RAF Ser 259 的抑制可能促进了 c-Raf 在 Ser338 处的磷酸化，进而促进了 MEK 和 ERK 的磷酸化。这一发现值得对索拉非尼和 MEK 抑制剂联合治疗 HCC 的疗效进行评估。正如预期的那样，小分子化合物 AZD6244（也称为 ARRY-142886）对 MEK 的抑制明显增强了索拉非尼在 HCC 原位和异位模型中的抗肿瘤作用。II 期试验于 2009 年 12 月开始评估 AZD6244 和索拉非尼联合治疗晚期 HCC 的疗效。不幸的是，由于资金问题，该试验于 2015 年 4 月在没有任何明确结论的情况下终止。需要进一步的研究来验证联合索拉非尼和 AZD6244 治疗 HCC 的策略。

　　另一个涉及 RAF/MEK/ERK 通路的反馈模型也证明了同时抑制 RAF 和 MEK 治疗 HCC 的基本原理。已经描述了激活的ERK可以抑制RAF，这是RAF/MEK/ERK信号转导的负反馈调节。MEK 抑制剂对 MEK/ERK 信号的抑制可解除 RAF 的 ERK 依赖性反馈抑制，然后补偿性诱导 MEK 磷酸化。因此，结合索拉非尼（Sorafenib）抑制 RAF 的 MEK 抑制剂可以阻断反馈回路并有效抑制 RAF/MEK/ERK 信号转导。有趣的是，这种 MEK 反馈调节的作用模型适用于 refametinib (BAY 86-9766)，一种可口服的小分子，可与 MEK ATP 结合袋附近的变构区域结合，并以高效力和选择性抑制 MEK 1 和 MEK 2。在临床前研究中，瑞法替尼在 HCC 细胞系中表现出强大的抗增殖活性，并且在抑制 HCC 异种移植物的生长方面与索拉非尼（Sorafenib）有很强的协同作用。在信号通路水平上，瑞法替尼和索拉非尼的组合导致瑞法替尼单药治疗后观察到的对 MEK 磷酸化的上调反馈回路受到抑制。在一项已完成的单臂 II 期试验 (NCT01204177) 中，与之前的索拉非尼单药治疗研究相比，疾病控制率 (DCR)、TTP 和 OS 更高（44.8%vsDCR 为 35.3%；TTP 为4.1 个月vs2.8 个月；OS 为9.7 个月vs6.5 个月），尤其是与亚洲患者相关。在毒性方面，瑞法替尼和索拉非尼均可耐受；然而，大多数患者需要调整剂量，主要是由于频繁出现 3 级不良事件。总体而言，联合 refametinib 和索拉非尼为不可切除的 HCC 患者提供了一种潜在的选择，这需要进行 III 期试验以进行进一步评估。

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