索拉非尼(Sorafenib)诱发高血压的发生率和风险

　　高血压是索拉非尼（Sorafenib）的主要副作用之一，临床试验报告的发生率差异很大。系统回顾使用索拉非尼治疗的癌症患者高血压事件的风险。总共选择了 14 项随机对照试验和 39 项前瞻性单臂试验，涉及 13,555 名患者进行荟萃分析。与索拉非尼相关的各级和高度高血压的相对风险为 3.07（95% 置信区间 [CI]，2.05-4.60；P<.01) 和 3.31（95%CI，2.21–4.95；P<.01）。索拉非尼引起的全级别和高级别高血压的总体发生率分别为 19.1%（95%CI，15.8%–22.4%）和 4.3%（95%CI，3.0%–5.5%）。与非RCC恶性肿瘤患者相比，肾细胞癌 (RCC)患者的高血压发生率显着更高（所有级别：24.9% [95%CI,19.7%–30.1%] vs 15.7% [95%CI] ,12.1%–19.3%];P<.05; 高等级：8.6% [95%CI,6.0%–11.2%] vs 1.8% [95%CI,0.9%–2.6%];P<.05）。中位无进展生存期 (PFS) 超过 5.3 个月（平均PFS）的试验表明，与PFS较短的试验相比，高级别高血压的发生率显着更高（6.3% [95%CI,4.1%–8.5%] vs 2.6 % [95%CI，1.4%–3.8%]；P<.05)。荟萃分析的结果表明索拉非尼诱发高血压的风险显着升高。RCC患者的高血压发生率显着升高，高血压的发生可能与预后的改善有关。

　　在本荟萃分析中，我们不仅显示了与索拉非尼（Sorafenib）相关的高血压发病率相对更准确，而且更好地了解了索拉非尼引起的高血压的危险因素。与之前的研究相比，我们的研究表明，RCC 患者的全级别和高级别高血压的发生率可能高于其他恶性肿瘤患者。对此的一种可能解释是 RCC 的独特生物学。患有 RCC 的个体通常具有 von-Hippel Lindau 基因的失活，这会损害缺氧诱导因子的降解，进而可能增加血管内皮生长因子 (VEGF)。因此，在内皮细胞微环境中预先存在未调节的 VEGF 的 RCC 患者中，阻断 VEGF 通路可能会严重损害内皮功能。此外，由于既往肾切除术和肾功能不全，RCC 患者更容易患高血压。

　　我们的荟萃分析最显着的结果之一是，在中位 PFS > 5.3 个月的试验中，与中位 PFS <5.3 个月的试验相比，索拉非尼诱发的高度高血压的发生率显着更高。多项研究表明，早期血压升高与更好的抗肿瘤疗效和改善预后相关。一项针对另一种血管生成抑制剂舒尼替尼的回顾性分析表明，与收缩压和舒张压较低的患者相比，收缩压 ≥ 140 毫米汞柱和舒张压 ≥ 90 毫米汞柱与显着更好的结果相关分别为 30.5 个月与 7.8 个月和 32.1 个月与 15 个月的生存期）。最近一项评估索拉非尼（Sorafenib）对 HCC 患者影响的研究表明，有高血压病史的患者总生存期明显更好（18.2 个月 vs 4.5 个月；P= .016）。本研究支持高血压的发展与结局改善相关的假设。

　　索拉非尼（Sorafenib）相关高血压的发病机制可能涉及多种机制。推测的机制包括一氧化氮 (NO) 通路异常、内皮功能障碍和毛细血管稀疏。众所周知，VEGF 信号通路作为多激酶抑制剂的主要靶点，可增强内皮 NO 合酶的转录，导致 NO 产生增加。因此，索拉非尼对 VEGF 信号通路的抑制被认为是导致高血压发展的主要因素之一，这是由于 NO 减少导致血管收缩。此外，NO 在控制肾小球小动脉的血管张力、压力性尿钠排泄和肾小球反馈方面发挥直接作用。因此，NO合成减少会导致钠潴留，这可能会增加高血压的严重程度。索拉非尼治疗诱发高血压的另一种假设机制称为“稀疏”，这意味着毛细血管密度降低。由于 VEGF 已被证明为维持内皮活力提供了生存信号，抑制 VEGF 信号通路可诱导内皮细胞凋亡、毛细血管密度和微血管流量降低，从而增加后负荷。血小板衍生生长因子 (PDGF) 是索拉非尼的另一个靶点，主要用于增强血管平滑肌细胞或周细胞的募集，以促进新血管的成熟和稳定。PDGF/PDGF受体的抑制可能导致不能稳定心肌中的新血管，这也有助于高血压的发生。此外，索拉非尼（Sorafenib）可能通过干扰血管紧张素 II 依赖性酪氨酸激酶受体的激活，直接影响血管紧张素 II 介导的血压控制。最后，没有一种多激酶抑制剂具有真正的特异性，高血压的发生可能与缺乏靶点特异性有关。

　　结论：

　　尽管我们的荟萃分析存在局限性，但我们得出结论，广泛使用的药物索拉非尼（Sorafenib）与癌症患者的高血压高风险相关。这项研究将使医生能够更准确地向患者提供与索拉非尼治疗相关的高血压风险的建议。对于接受索拉非尼治疗的肾细胞癌患者，医师应高度警惕重度高血压的防治。建议进一步研究以调查索拉非尼引起的高血压的 RR 和适当管理。微信扫描下方二维码了解更多：