维全特/帕唑帕尼暴露与临床疗效的关系

　　PROTECT 是一项 III 期随机安慰剂对照研究，评估了维全特/帕唑帕尼在辅助 RCC 设置中的疗效和安全性。评估了帕唑帕尼暴露量（C谷）与有效性和安全性之间的关系。

　　实验设计：

　　从第 3 周或第 5 周（早期 C谷）和第 16 周或第 20 周（晚期 C谷）的311 名患者中收集了可评估的稳态血谷浓度。通过群体模型方法分析帕唑帕尼药代动力学 (PK) 数据。通过 Kaplan-Meier 和多变量分析探讨C谷或剂量强度与无病生存 (DFS)之间的关系。不良事件 (AE) 和 AE 相关的治疗中断比例由 C谷四分位数总结。

　　结果：

　　大多数 (>90%) 具有早期或晚期 C波谷数据的患者从 600 mg 开始。平均早期和晚期 C波谷在剂量水平上重叠。早期 C谷四分位数较高的患者实现了更长的 DFS（调整后的风险比 [HR]，0.58；95% CI，0.42–0.82；P= 0.002）。达到早期或晚期 C谷>20.5 μg/mL 的患者具有显着更长的 DFS，不可估计 (NE) 与 29.5 个月，P= 0.006，以及 NE 与 29.9 个月，P= 0.008，分别。直至第 8 周的剂量强度与 DFS 无关，这与基于群体 PK 模型的模拟一致，显示 600 毫克和 800 毫克剂量的帕唑帕尼暴露重叠。除高血压外，AE 相关治疗中断和 3/4 级 AE 的比例与 C谷无关。

　　结论：

　　在辅助治疗中，较高的维全特/帕唑帕尼 C谷值与改善的 DFS 相关，并且不会增加治疗中断或 3/4 级 AE（高血压除外）。

　　PROTECT 研究的当前报告中提出的暴露反应分析主要基于从 600 mg 维全特/帕唑帕尼开始的患者数据，表明较高的早期 C波谷与较长的 DFS之间存在相关性。谁取得早期或晚期肝炎患者槽> 20.5微克/毫升，确定了晚期RCC，有更长的DFS患者比以C槽≤20.5微克/毫升。PROTECT 中前 8 周的剂量强度与 DFS 无关，这表明较高的维全特/帕唑帕尼起始剂量并不能解释 ITT800 中复发相对风险的有利降低。因此，目前的暴露-反应分析表明，一些患者达到更高的帕唑帕尼 C谷值，这与改善的 DFS 相关，无论起始剂量是 600 毫克还是 800 毫克，也不管随后的剂量减少。其中临床结果有相关性较高的PK曝光（这一发现与为帕唑帕尼，舒尼替尼，阿西替尼和在先进/转移性RCC设置曝光-反应关系一致的。可能需要进一步的临床测试来确定和确认 VEGF-TKI 的特定目标阈值，这可能有助于指导 PK 指导的给药与标准 VEGF-TKI 治疗。需要强调的是，此时可用的数据不支持对 C谷患者停止 VEGF-TKIs 治疗如果他们仍然从治疗中获得临床益处，则低于某个阈值。帕唑帕尼起始剂量对临床结果的次要作用得到了帕唑帕尼的溶解度限制吸收、帕唑帕尼暴露的高个体间变异性（~60-70%）、帕唑帕尼暴露在 600 和 800 mg 之间的重叠（如预测）的支持群体 PK 模型模拟以及 ITT800 和 ITT600 中维全特/帕唑帕尼治疗患者之间每年时间点的类似 DFS 率 。我们发现帕唑帕尼 C 的谷底暴露，而不是帕唑帕尼处方剂量，对于改善 RCC 患者辅助治疗中的 DFS 至关重要，这可能是最近辅助 VEGF-TKI 试验结果出现差异的主要驱动因素。

　　这项对主要接受每日 600 mg 维全特/帕唑帕尼起始剂量治疗的患者进行的暴露-反应分析发现，在辅助 RCC 设置中，较高的暴露量（C谷）与改善的 DFS 相关。C谷（早期或晚期）>20.5 μg/mL 的患者实现了更长的 DFS。这表明达到更高帕唑帕尼 C谷值的患者从辅助帕唑帕尼治疗中获得更多临床益处。这意味着辅助治疗的潜在益处是由药效学益处而非剂量驱动的。此外，维全特/帕唑帕尼暴露与剂量无关，鉴于帕唑帕尼的非线性 PK 和帕唑帕尼暴露的显着受试者间变异性，这并不奇怪。3/4 级 AE 和 AE 相关的停药与帕唑帕尼暴露无关，除了 3/4 级高血压，其临床管理良好。微信扫描下方二维码了解更多：