达拉非尼和曲美替尼治疗BRAFV600E突变肿瘤患者

　　BRAFV600突变常见于黑色素瘤和甲状腺癌，在其他肿瘤类型中的程度较低。NCI-MATCH 平台试验的子协议 H (EAY131-H) 试图在实体瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者中研究选择性 BRAF 抑制剂达拉非尼和 MEK1/2 抑制剂曲美替尼，这些患者的肿瘤含有BRAFV600突变。

　　EAY131-H 是一项开放标签、单臂研究。黑色素瘤、甲状腺癌或结直肠癌患者被排除在外；后来在修正案中排除了非小细胞肺癌患者。患者每天两次接受达拉非尼 150 mg 和每天 2 mg 的曲美替尼，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是集中评估的客观缓解率 (ORR)；次要终点包括无进展生存期 (PFS)、6 个月 PFS 和总生存期。

　　结果

　　入组了 35 名患者，其中 29 名被纳入了方案中预先指定的主要疗效分析。中位年龄为 59 岁，45% 的患者接受了 ≥ 3 线治疗。确认的 ORR 为 38%，P< .0001，无效率为 5%，PFS 为 11.4 个月；在 7 种不同的肿瘤类型中观察到反应。7 名患者的反应持续时间 > 12 个月，其中 4 名患者的反应持续时间 > 24 个月。另外 8 名患者的 PFS > 6 个月。中位总生存期为 28.6 个月。报告的不良事件与先前报告的达拉非尼和曲美替尼的概况中记录的不良事件相当。

　　结论

　　该研究达到了其主要终点，在这个混合组织学预处理队列中，ORR 为 38% (P< .0001)。这种有希望的活动需要在当前批准的适应症之外对BRAFV600突变的肿瘤进行额外的研究。

　　该研究达到了其主要终点，ORR 为 37.9%；另外 2 名无法评估的患者的肿瘤体积有临床意义的减少。这些数据表明，达拉非尼和曲美替尼在其目前批准的适应症之外具有有希望的活性。尽管此处报告的缓解率低于黑色素瘤和非小细胞肺癌等疾病的一线治疗，但在这个经过大量预处理的人群中，总体 DCR 为 75.9%。重要的是，许多患者的疾病控制似乎是持久的，中位缓解持续时间为 25.1 个月，中位 PFS 为 11.4 个月，中位 OS 为 28.6 个月，这表明在治疗选择有限的患者群体中长期受益。

　　在选定的癌症和其他肿瘤过程中，BRAF突变的频率允许设计特定疾病的试验。然而，癌症中BRAF突变的总体发生率很低，这对组织学相关研究的设计提出了挑战。NCI-MATCH 试验被设计为一项精准医学平台试验，允许肿瘤携带预先指定的分子改变的患者根据分子检测结果被分配到治疗组，而不受肿瘤组织学的影响。正如预期的那样，我们的研究招募了异质性患者群体。这种肿瘤异质性具有重要的治疗意义，因为 BRAF/MEK 靶向方法已在组织学亚型中显示出不同程度的疗效。BRAF/MEK 抑制代表了BRAFV600突变的黑色素瘤、NSCLC 和甲状腺癌的标准治疗选择。然而，成功靶向 MAPK 通路在BRAF突变的 CRC，其中达拉非尼和曲美替尼在 1 项研究中产生了 12% 的反应率，尽管所有参与者都有 MAPK 抑制的证据。EGFR 介导的 MAPK 信号重新激活似乎至少部分驱动了这种耐药性，EGFR 抗体联合 BRAF 和 MEK 抑制剂的三联疗法最近在该患者群体中显示出有希望的疗效。最近关于BRAFV600突变型神经胶质瘤的报告也表明，对 BRAF 抑制的反应可能存在组织学依赖性变异。

　　在我们的研究中，某些肿瘤类型更常见，但大多数肿瘤类型仅表示为单个病例。所有 6 名妇科原发性患者似乎都从治疗中获得了临床益处，其中 6 名患者中有 5 名出现 PR，其中 3 名持续时间超过 12 个月；1 名患者患有 SD 8 个月。LGSOC 是一种罕见的卵巢癌亚型，倾向于惰性且对化疗相对难治；只有个别病例报告表明 BRAF/MEK 抑制对BRAF突变的 LGSOC 有益。据我们所知，本研究中的 5 名患者代表了迄今为止关于达拉非尼和曲美替尼在 LGSOC 中的疗效的最大报告。BRAF篮式试验胆道癌队列的最新报告用达拉非尼和曲美替尼治疗的V600E突变肿瘤报告了 41% 患者的 PR。在这项研究中，4 名胆管癌患者中有 3 名出现 PR，其中 1 名在 29 个月时持续存在。这些数据为在这种治疗选择有限的疾病中抑制 BRAF/MEK 的方法提供了额外的支持。正如所料，大多数非小细胞肺癌患者从治疗中受益，1 名患者获得 PR，第二名患者肿瘤体积显着减少，另外 2 名患者 PFS 超过 6 个月。相比之下，本研究中报告的许多其他恶性肿瘤（例如脑组织细胞肉瘤和成釉细胞瘤）极为罕见，没有明确的标准治疗方法。

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