贝伐珠单抗与阿特珠单抗相对于舒尼替尼Sunitinib的安全性研究

　　导致停药的治疗相关不良事件 (AE) 发生在 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗组 9%、阿特珠单抗单药治疗组和舒尼替尼（Sunitinib）组 9% 的患者中。在 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗组中，蛋白尿是最常见的导致治疗中断的相关 AE (5%)。对于舒尼替尼，导致治疗中断的最常见相关 AE 是血肌酐升高和掌跖红斑感觉异常综合征（各 2%）。使用阿特珠单抗单药治疗时，肾炎、胰腺炎和脱髓鞘（各 1%）是导致治疗中断的治疗相关 AE。显示了 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗和舒尼替尼组或 阿特珠单抗单药治疗和舒尼替尼组中发生频率≥20% 的全因 AE，两组之间的发生率差异≥5%；还显示了特别感兴趣的特定 AE 和发生在三个组中任何一个的 ≥ 20% 患者中的所有 AE。

　　为了确定高血管生成肿瘤是否对抗血管生成治疗更敏感，我们研究了每个治疗组中血管基因特征与临床结果的关联。根据中值特征评分，Angio 基因特征的高表达与 ORR 的改善相关（AngioHigh为46%，AngioLow为 9%) 和 PFS（HR 0.31；95% CI，0.18–0.55) 在舒尼替尼治疗组内。当在治疗组之间进行评估时，在 AngioHigh亚组中，阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗和舒尼替尼组之间或 阿特珠单抗单药治疗和舒尼替尼组之间的PFS 没有明显差异。在 AngioLow亚组中，阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗与舒尼替尼相比显示出改善的 PFS（HR 0.59；95% CI，0.35–0.98）。

　　我们接下来询问通过 Teff基因特征的表达确定的预先存在的免疫反应的存在是否可能与包含免疫疗法的方案的临床益处相关。根据中值特征评分，高 Teff基因特征表达与改善的 ORR 相关（TeffHigh为49%，TeffLow为 16%) 和 PFS（HR 0.50；95% CI，0.30–0.86) 与阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗组内的低 Teff基因特征表达。当在治疗组之间进行比较时，高 Teff基因特征表达与使用 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗与舒尼替尼的 PFS 改善相关（HR 0.55；95% CI，0.32–0.95）。

　　鉴于骨髓炎症与抗肿瘤适应性 T 细胞反应的抑制有关，我们接下来研究了骨髓炎症特征对临床结果的贡献。根据中位特征评分，高骨髓炎症基因特征表达（MyeloidHigh）与 阿特珠单抗单药治疗组的 PFS 降低相关（HR 2.98；95% CI，1.68–5.29），并且在较小程度上，在 阿特珠单抗+贝伐珠单抗组（HR 1.71；95% CI，1.01-2.88），但舒尼替尼组没有。当在治疗组之间进行比较时，髓系高与舒尼替尼相比，阿特珠单抗单药治疗的 PFS 较差（HR 2.03；95% CI，1.21–3.40）；然而，在 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗与舒尼替尼之间没有观察到这一点。

　　除了评估区分 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗与舒尼替尼的临床活性的基因表达特征之外，我们还研究了可能区分 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗与 阿特珠单抗单药治疗活性的基因表达谱。当跨各自的二分表达亚组进行评估时，Teff、血管或骨髓炎症基因表达特征没有区分 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗与 阿特珠单抗 单药治疗的活性髓低肿瘤（HR 3.82; 95％CI，1.70-8.60）。在治疗组之间进行比较时，与 阿特珠单抗单药治疗相比，阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗显示出改善的 PFS。在 Teff高髓样低亚组中，阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗和 阿特珠单抗单药治疗之间没有观察到明显的 PFS 差异。

　　由肿瘤突变负荷 (TMB) 和肿瘤新抗原负荷 (TNB) 确定的基因组不稳定性的存在与检查点抑制剂的临床结果改善有关。此外，小的插入和缺失 (indels) 以及相关的移码突变负荷 (FMB) 与 RCC 中免疫原性增加有关.然而，据我们所知，这些潜在免疫原性的标志物之前尚未在 mRCC 的随机环境中进行过研究。对 201 个肿瘤和匹配的外周血单核细胞进行全外显子组测序显示，表达的中位 TMB 为 30（范围，1-309；95% CI，27-32），中位 TNB 为 8（范围，0-79；95 % CI，7-9），中位 indel 负荷为 3（范围，0-113；95% CI，2.4-3.9），中位 FMB 为 2（范围，0-55；95% CI，1.5-2.6 ）。值得注意的是，在三个治疗组中的任何一个中，TMB、TNB、插入缺失或 FMB 与肿瘤内 Teff基因特征或临床益处之间均未发现明显关联。

　　疾病相关生物学评估表明，该患者群体中两个最常突变的基因是VHL(62%) 和PBRM1。VHL和PBRM1突变体的平均血管基因标记表达高于非突变体。在任何治疗组中均未观察到VHL突变状态与 PFS之间的明显关联。治疗组内评估显示PBRM1突变与舒尼替尼组的 PFS 改善相关。跨治疗比较时，阿特珠单抗单药治疗的 PFS 比舒尼替尼差（HR 2.49；95% CI，1.26–4.91），而 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗与 阿特珠单抗单药治疗相比，PFS 有所改善（HR 0.42；95% CI，0.22–0.82）所述PBRM1突变体亚组。更多详情可咨询下方微信。