乐伐替尼(lenvatinib)联合派姆单抗治疗不可切除肝癌的研究

　　一种多激酶抑制剂乐伐替尼（lenvatinib）对肿瘤微环境的免疫调节作用在肝细胞癌（HCC）中与程序性死亡受体-1（PD-1）信号抑制剂联合使用时可能有助于抗肿瘤活性。我们报告了乐伐替尼联合派姆单抗（一种抗 PD-1 抗体）治疗不可切除 HCC (uHCC) 的 Ib 期研究结果。

　　患者和方法

　　在这项开放标签多中心研究中，uHCC 患者每天口服乐伐替尼（体重 ≥ 60 kg，12 mg；< 60 kg，8 mg），并在 21 天周期的第 1 天静脉注射 pembrolizumab 200 mg。该研究包括剂量限制性毒性 (DLT) 阶段和扩展阶段（一线患者）。主要目标是安全性/耐受性（DLT 阶段）、客观反应率 (ORR) 和反应持续时间 (DOR)，根据独立成像审查 (IIR；扩展阶段) 的改良 RECIST (mRECIST) 和 RECIST 1.1 (v1.1) 版.

　　结果

　　共招募了 104 名患者。在 DLT 阶段没有报告 DLT（n = 6）；100 名患者（扩展阶段；包括来自 DLT 阶段的 n = 2）之前未接受过全身治疗，并且患有巴塞罗那临床肝癌 B 期（n = 29）或 C 期疾病（n = 71）。在数据截止时，37% 的患者仍在接受治疗。中位随访时间为 10.6 个月（95% CI，9.2 至 11.5 个月）。通过 IIR 确认的 ORR 为每个 mRECIST 46.0%（95% CI，36.0% 至 56.3%），每个 RECIST v1.1 为 36.0%（95% CI，26.6% 至 46.2%）。IIR 的中位 DOR 为每个 mRECIST 8.6 个月（95% CI，6.9 个月至不可估计 [NE]），每个 RECIST v1.1 为 12.6 个月（95% CI，6.9 个月至 NE）。IIR 的中位无进展生存期为每个 mRECIST 9.3 个月，每个 RECIST v1.1 为 8.6 个月。中位总生存期为 22 个月。67%（5 级，3%）的患者发生≥ 3 级治疗相关不良事件。没有发现新的安全信号。

　　结论

　　乐伐替尼（lenvatinib）加 pembrolizumab 在 uHCC 中具有有希望的抗肿瘤活性。毒性是可控的，没有意外的安全信号。

　　在过去几年中，晚期 HCC 的治疗选择迅速发展。在索拉非尼作为晚期疾病唯一可用的治疗方法十年后，现在有新的选择来治疗各种情况下的患者（例如，一线和二线）。尽管单药免疫检查点抑制剂已证明在一部分患者中具有可控制的长期疾病控制，但与索拉非尼相比，III 期研究未能达到其在一线设置中的主要终点和二线设置与安慰剂。

　　在这项针对 100 名一线患者的 Ib 期单臂研究中，乐伐替尼（lenvatinib）加派姆单抗产生了每个 IIR 的确认缓解率（mRECIST 为 46%；RECIST v1.1 为 36%），中位 PFS 为 9.3 个月（mRECIST ; 根据 RECIST v1.1) 每个 IIR 为 8.6 个月，中位 OS 为 22.0 个月。此外，根据 IIR，反应是持久的（中位 DOR，mRECIST 为 8.6 个月，RECIST v1.1 为 12.6 个月）。总之，这些数字表明多激酶抑制（即 VEGF 受体 1-3、FGF 受体 1-4、PDGFRα、RET 和 KIT）乐伐替尼加 PD-1 抑制与派姆单抗导致抗肿瘤活性提高。尽管驱动这些更高反应率的确切机制仍不清楚，但临床前数据表明，乐伐替尼（lenvatinib）的免疫调节作用补充了派姆单抗的活性，从而增加了肿瘤对这种联合疗法的敏感性。在晚期 HCC 的其他免疫检查点抑制剂组合研究中也描述了类似的观察结果。在 III 期 IMbrave150 研究中，与索拉非尼相比，atezolizumab（一种 PD-L1 抗体）加贝伐珠单抗（一种 VEGF 抑制剂）治疗可改善 OS（HR，0.58；95% CI，0.42 至 0.79；P= .0006)，以及响应率（ORR 和疾病控制率 [DCR]）> 27% 每个 RECIST v1.1。这种组合现在包含在国家综合癌症网络肝胆癌指南中。此外，根据 RECIST v1.1，易普利姆玛（一种 CTLA-4 抗体）加纳武单抗（一种 PD-1 抗体）作为 HCC的二线药物的反应率（ORR 和 DCR）> 30%。与乐伐替尼（lenvatinib）加派姆单抗报告的结果相似，这些组合产生了持久的反应。

　　在这项研究中，对于患有 uHCC 但肝功能保存完好的患者，乐伐替尼（lenvatinib）加派姆单抗联合治疗没有产生新的或意外的毒性。与lenvatinib和pembrolizumab的组合治疗相关的AEs是与每个单独剂，已知的AE一致，也有过没有报告病毒性肝炎耀斑与pembrolizumab迄今为止的箱子。常见的任何级别的治疗相关 AE 是高血压、腹泻、疲劳、食欲下降和甲状腺功能减退；然而，> 10% 的患者仅发生 3 级高血压和 AST 升高，唯一的 4 级治疗相关 AE 是白细胞减少症/中性粒细胞减少症 (1%)。有 3 例死亡（均发生在研究早期）被研究者认为与治疗相关，归因于急性呼吸衰竭/急性呼吸窘迫综合征（n = 1）、肝功能异常（n = 1）和肠穿孔（ n = 1)，所有这些都是这些药物类别的详细描述的潜在 AE。总体而言，治疗相关 AE 导致 6 名患者 (6%) 停用乐伐替尼和派姆单抗。

　　在本研究中，乐伐替尼（lenvatinib）加派姆单抗导致 DCR > 85%（不考虑 RECIST 类别），但进一步完善人群选择标准以针对最有可能从这种联合治疗中受益的人群将是有价值的。迄今为止，对接受乐伐替尼或检查点抑制剂治疗的晚期 HCC 患者的血清和组织生物标志物分析没有明确定义反应或抵抗的预测标志物。微信扫描下方二维码了解更多：