阿特珠单抗加贝伐珠单抗的组合相对于舒尼替尼Sunitinib的作用对比

　　IMmotion150 是第一项评估抗血管生成剂和免疫检查点抑制剂联合治疗初治 mRCC 患者临床活性的随机研究。通过纳入 PD-L1/PD-1 抑制剂单药治疗组，它与其他正在进行的随机试验不同，这些试验研究了未经治疗的 mRCC 中的检查点抑制。与最常用的肾癌疗法舒尼替尼（Sunitinib）相比，阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗的组合在 IC ≥ 1% 表达 PD-L1 的肿瘤患者亚组中产生了令人鼓舞的疗效（占入组患者的 54%）。这一发现得到了一项随机 3 期研究的进一步支持 (IMmotion151, ).阿特珠单抗作为单一药物给药时也表现出抗肿瘤活性并且耐受性良好。值得注意的是，阿特珠单抗单药治疗观察到的高反应率，包括完全反应，支持进一步研究，包括在已切除高危 RCC 患者的辅助治疗中 (IMmotion010, )。阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗组和 阿特珠单抗单药治疗组的安全性与之前单独使用每种药物的数据一致，导致治疗中断的 AE 较低。

　　随着 PD-L1 IC 表达水平的增加，在 mRCC 中，随着 PD-L1 IC 表达水平的增加，疗效的一致趋势强调了预先存在的免疫力对于区分 阿特珠单抗和 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗与舒尼替尼的活性的相关性。在 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗组中尤其如此，其中贝伐珠单抗似乎增强了免疫原性肿瘤的抗肿瘤活性。IHC 确定的 PD-L1 IC 与 Teff免疫基因特征的强相关性进一步支持了 PD-L1 表达对 IC 的预测相关性。这些发现与 mRCC最近报道的其他研究结果一致.具体而言，在评估易普利姆玛 + 纳武单抗与舒尼替尼的 3 期研究中，观察到在肿瘤细胞上表达 PD-L1 的患者（24% 的入选患者）的临床获益有所改善。这些数据支持在初治 mRCC 患者中开发 PD-L1 IHC 和/或基于免疫基因表达特征的诊断或富集策略。

　　为了进一步确定三个治疗组之间差异活性的决定因素，我们询问了我们假设在对所研究的治疗方案的反应中起作用的三个生物轴：肿瘤血管生成、预先存在的免疫和免疫抑制性骨髓炎症。舒尼替尼的疗效在高血管生成性肿瘤 (AngioHigh) 中得到增强，并且与之前的报告一致，与表现出PBRM1突变的肿瘤一致。与舒尼替尼相比，阿特珠单抗 + 贝伐珠单抗的组合提高了 TeffHigh 的临床获益肿瘤。阿特珠单抗单药治疗对具有预先存在的免疫力和髓系炎症相关基因 (TeffHighMyeloidLow)表达相对较低的肿瘤有效，但在伴有高髓系炎症 的免疫原性肿瘤中效果较差。与IL-6、前列腺素和CXCL8趋化因子家族的高表达相关的骨髓炎症与肿瘤中骨髓源性抑制细胞的积累和抗肿瘤免疫的抑制有关和VEGF / VEGF受体阻断已显示减少肿瘤髓源抑制细胞和血液在临床前肿瘤模型和人类癌症。与阿特珠单抗相关联的改进的临床结果与在阿特珠单抗单药治疗相比+贝伐单抗EFF高髓性高亚组表明，将贝伐单抗加入阿特珠单抗可能会克服这些肿瘤中先天性炎症介导的耐药性。尽管这些发现需要验证，但本研究中确定的分子亚群可能具有歧视性特征，与抗血管生成和基于检查点抑制剂的治疗在一系列癌症中的应用具有潜在广泛相关性，其中 VEGF 表达可能有助于肿瘤免疫抑制。值得注意的是，最近一项调查化疗联合 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗治疗 NSCLC 的研究报告说，与单独化疗和贝伐单抗相比，疗效有所提高。阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗的组合也在评估肝细胞癌、胃癌和卵巢癌。

　　TMB 或 TNB 与 RCC 中含 阿特珠单抗治疗组的疗效之间缺乏关联，这与其他恶性肿瘤的结果形成对比。最近，有报道称插入缺失和相关移码突变可能是高亲和力新抗原的重要来源，尽管 TMB 水平相对较低，但它们在 RCC 中相对较高的频率可能会驱动其免疫原性表型。我们在更大的 RCC 随机队列中的分析未能证实这些发现。因此，RCC 免疫原性的潜在生物学基础仍有待确定，免疫原性的其他决定因素如克隆插入缺失和内源性逆转录病毒的表达需要进一步研究。

　　最近来自异质人群的回顾性数据将PBRM1突变与肾癌中对免疫检查点抑制剂的反应联系起来。我们的数据不支持这一发现。与一线 mRCC 的其他近期报告一致，我们的数据反而表明PBRM1突变与舒尼替尼治疗结果改善相关。患者群体和研究设计的差异可能是造成这些差异的原因。

　　与舒尼替尼相比，伊匹单抗+ 纳武单抗的组合最近在所有随机患者中显示出改善的总体生存率，而在先前未治疗的 mRCC 患者中，而在所有随机患者中未观察到 PFS 益处。国际转移性肾细胞癌联盟 (IMDC) 评分确定的中等和低风险患者的两个终点都证明了增强的临床益处。然而，具有良好预后风险的患者使用舒尼替尼显示出更高的 PFS。值得注意的是，此处显示的结果表明，阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗在预后风险组中具有临床活性，包括有利的风险患者，如纪念斯隆凯特琳癌症中心评分.根据筛选时报告的临床数据对 IMDC 预后风险组进行的特别分析显示，阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗与舒尼替尼组的两种预后风险模型之间的总体一致率为 78%，并且经测量证实了联合治疗的抗肿瘤活性通过跨风险组的 PFS。

　　这里介绍的工作受到研究规模和假设生成性质的限制，需要在更大的随机试验中进一步评估临床和生物标志物的发现。正在进行的研究 VEGF 和 PD-L1/PD-1 抑制组合的 3 期试验将为 mRCC 中癌症免疫治疗的生物标志物和预后风险评分的作用提供进一步的见解。总体而言，来自 IMmotion150 的数据表明，阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗可能特别提高具有预先存在的抗肿瘤免疫力的患者的 PFS 获益（由高 Teff评分和 PD-L1 IC 表达）与舒尼替尼相比。此外，我们报告了全面的生物标志物分析，这些分析扩大了我们对肾癌生物学的理解，并可能确定受益于舒尼替尼、阿特珠单抗或阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗组合的患者人群，从而实现 mRCC 患者的个性化治疗。此外，我们的研究结果将骨髓炎症确定为 mRCC 中对 阿特珠单抗单药治疗的先天抗性的潜在机制，可以通过添加贝伐单抗来克服。这项研究的结果将在第 3 期研究 IMmotion151 中进行评估，该研究将在一线 mRCC 中检查 阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗与舒尼替尼的对比，以及第3期 IMmotion010 试验，将在辅助设置中检查 阿特珠单抗。更多详情可咨询下方微信。