奥希替尼(osimertinib)有令人印象深刻的抗肿瘤活性

　　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 是治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 的主要治疗方法。本系统评价和荟萃分析旨在评估第三代 EGFR-TKI 奥希替尼（osimertinib）的疗效和安全性，并总结与奥希替尼治疗结果相关的危险因素。

　　方法：

　　截至 2019 年 12 月 10 日，系统检索了 Ovid Medline、Embase、Cochrane Library 和 Pubmed。所有提及总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)、治疗反应和不良事件 (AE) 的研究的奥希替尼参与了我们的研究。具有 95% 置信区间的风险比 (HR) 用于比较 OS 和 PFS。

　　结果：

　　系统评价共纳入47项研究，其中14项研究用于比较奥希替尼与其他EGFR-TKI或化疗的疗效。 与其他治疗相比，在亚组分析中，使用奥希替尼治疗的患者在所有患者中都有更高的 OS 和 PFS（分别为 HR = 0.56 和 0.38，P< .001）。中位数 55% 的 T790 突变 NSCLC 患者可能会出现部分反应，25% 的患者病情稳定。严重AE的发生率从0%到5%不等，最常见的严重AE是肺炎（3%）。具有 T858R 突变的患者可能比 Del 19 突变具有更好的 OS（HR = 0.55，P = .037），而有吸烟史的患者可能比从不吸烟的患者具有更高的进展风险（HR = 1.47，P = .028）。

　　结论：

　　与先前的 EGFR-TKI 和化疗相比，奥希替尼（osimertinib）具有令人印象深刻的抗肿瘤活性，具有可接受的反应和可耐受的 AE。EGFR突变类型和吸烟状态是NSCLC患者死亡和进展的危险因素。

　　这是评估奥希替尼治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者疗效和安全性的最大规模系统评价。我们的荟萃分析表明，与其他 EGFR-TKI 治疗和化疗相比，奥希替尼具有更好的长期生存结果，并且具有可接受的 AE。EGFR 突变和吸烟状态是与奥希替尼治疗患者预后相关的危险因素。需要进行更多的 RCT 和真实世界的数据分析，以证明其在不同地区和人群中的有效性。

　　奥希替尼，也称为AZD9291，具有独特而独特的化学结构。与野生型 EGFR 相比，奥希替尼对 L858R/T790 M 的耐药性提高了近 200 倍，这证实了其对突变型 EGFR NSCLC 的选择性。在建立体外模型以评估不同 EGFR TKI 突变的特异性时，奥希替尼已显示出对 EGFR T790 M 突变的抗性的完整治疗窗口。在研究各种其他激酶时，它还证明了最小的脱靶激酶活性，从而证明了 osimertinib 的整体选择性。有趣的是，奥希替尼在体外对胰岛素样生长因子受体 1 和胰岛素受体没有表现出活性，这一观察结果在体内研究中得到证实，表明奥希替尼与高血糖相关的剂量限制性毒性的低风险相关。与第一代 TKI 不同，奥希替尼更有效地抑制 T790 M 突变细胞系（H1975 和 PC -9）的磷酸化，也可以更有效地抑制下游信号转导底物（pAKT、pERK）。基于临床前研究的令人鼓舞的结果，奥希替尼主要证明了其作为 EGFR 突变的选择性抑制剂的持续抗肿瘤活性。

　　在临床试验方面，I/II期AURA试验旨在确定奥希替尼（osimertinib）在晚期NSCLC患者接受EGFR TKI后疾病进展中的安全性和有效性。本研究共纳入253例已知EGFR致敏突变或已从EGFR-TKI临床治疗中获益且治疗期间疾病进展显着的患者：共31例剂量递增患者队列。[5]延长队列中有222名患者。在扩大的队列中，对所有患者进行肿瘤活检以确定 EGFR T790 M 的突变状态，其中 138 (62%) 例为突变阳性。在 239 名可评估的患者中，123 名 (51%) 有明确的客观反应，包括 122 名 PR 和 1 名 CR 患者，DCR 为 84%，中位 PFS 持续时间为 8.2 个月。AURA I/II 的结果和安全性令人鼓舞，随后的 II 期 AURA 在多中心、单课程分析中也呈现出鼓舞人心的结果。共有 210 名 EGFR T790 M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者入组，并每天口服 80 mg 奥希替尼治疗。截至数据截止日期（2015 年 1 月 1 日），中位随访时间为 13 个月，58% 的患者仍在接受治疗。在 199 名可评估患者中，ORR 为 70%，其中 CR 为 3%，DCR 为 92%。高比例的客观反应在所有亚组中都是一致的，包括 CNS 转移患者。随后的 II 期 AURA 扩展研究也证实，在 EGFR TKI 治疗后，EGFR 敏感和 T790M 阳性 NSCLC 患者受益于奥希替尼治疗。随后，一项随机 III 期临床试验 (AURA3) 旨在证明奥希替尼在一线 EGFR-TKI 和培美曲塞化疗后疾病进展的 EGFR 突变和 T790M 阳性 NSCLC 患者中优于铂类。EGFR 突变和 T790M 阳性 NSCLC 患者在 TKI 治疗后疾病进展后优于铂类和培美曲塞的标准化疗。与对照组相比，奥希替尼组的中位 PFS 和 ORR 显着提高。FLAURA 是一项 III 期、双盲、国际多中心研究，评估了奥希替尼（osimertinib）和早期 EGFR TKI 在局部晚期或转移性 EGFR 阳性 NSCLC 中一线治疗的安全性和有效性。奥希替尼组的疾病进展或死亡风险显着降低了 54% (HR = 0.46)，并且在所有亚组中都观察到了这一优势，包括基线时有 CNS 转移的患者。这些是迄今为止比较奥希替尼和其他治疗方法的最广泛和分析性的研究。在结合临床研究结果后，我们的荟萃分析仍然表明奥希替尼在治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者方面优于其他治疗方法。

　　我们的系统评价和荟萃分析表明，与之前的 EGFR-TKI 和化疗相比，奥希替尼（osimertinib）具有令人印象深刻的抗肿瘤活性。奥希替尼的顺序使用可以达到可接受的反应，但 AE 可耐受。EGFR突变类型和吸烟状态是NSCLC患者死亡和进展的危险因素。需要进一步的临床试验和真实世界的数据来更新该荟萃分析并研究奥希替尼（osimertinib）在治疗 NSCLC 患者中的作用。微信扫描下方二维码了解更多：