奥希替尼(AZD9291)治疗SRI患者不需要调整剂量

　　奥希替尼（AZD9291）是第三代、不可逆的口服表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，可有效且选择性地抑制 EGFR-TKI 致敏和 EGFR T790M，并已证明对非小细胞肺癌 (NSCLC) 有效) 中枢神经系统转移。在这项 I 期研究中，我们评估了正常肾功能 (NRF) 和严重肾功能损害 (SRI) 对实体瘤患者中奥希替尼药代动力学 (PK) 的影响。A 部分：患有 NRF（肌酐清除率 [CrCL] ≥ 90 mL/min）和 SRI（CrCL <30 mL/min）的患者接受了单次 80 mg 口服剂量的奥希替尼，并评估了标准 PK 测量值。B 部分：如果认为临床上合适，SRI 患者接受 3 个月的治疗以获得安全性数据。SRI (n = 7) 与 NRF (n = 8) 患者的几何平均奥希替尼血浆浓度更高，并且变化很大。奥希替尼暴露基于Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积分别为 SRI 患者与 NRF 患者的 1.19 倍（90% CI：0.6、2.0）和 1.85 倍（90% CI：0.9、3.6） , CrCL 和暴露之间没有明显的相关性。奥希替尼 80 mg 连续给药 12 周后未发现新的安全性信号。本研究和其他 I、II 和 III 期奥希替尼临床研究（探索性群体 PK 分析）汇总的 PK 参数显示 CrCL 与总清除率之间的相关性极小。总之，对于 SRI 患者，奥希替尼不需要调整剂量。

　　本研究旨在评估 SRI 对晚期实体瘤患者奥希替尼PK 的影响。该研究是根据食品和药物管理局 (FDA) 和 EMA 关于肾功能受损患者 PK 评估的指南设计的。根据 FDA 和 EMA 指南，在 SRI 和 NRF 患者中进行单剂量 PK 分析的简化 PK 研究设计被认为是合适的。这是基于先前 PK 分析的结果，显示奥希替尼及其活性代谢物表现出线性、剂量成比例（20-240 mg）和时间无关的 PK，具有可从单次剂量预测的稳态。此外，根据整个奥希替尼临床研究中患者的群体 PK 分析，轻度至中度肾功能损害对奥希替尼的血浆清除率没有影响，因此认为 SRI 不太可能对奥希替尼的 PK 产生显着影响。由于 SRI 患者可用的安全性数据有限，研究的 B 部分（3 个月的每日给药）包括在内，以进一步了解该患者群体的安全性特征。对伴随药物的全面审查表明，在研究的 PK 阶段，没有患者服用 CYP3A4/5 的强诱导剂或任何其他可能影响分析的药物。

　　我们的结果表明，基于 AUC，SRI 患者的奥希替尼（AZD9291）和 AZ5104 暴露量是 NRF 患者的 1.85 倍和 1.62 倍。相比之下，AZ7550 AUC 大约是 NRF 患者的 0.74 倍。与功能正常的患者相比，SRI 患者的奥希替尼Cmax高 1.19 倍，而 AZ5104 和 AZ7550Cmax分别高 0.86 倍和 0.57 倍。对于所有分析物，患者之间暴露的变异性很高；方差分析中的 90% CI 很宽，除了 AZ7550Cmax，所有 90% 的 CI 都包括统一性。在 SRI 患者和 NRF 患者中，所有三种分析物的肾脏清除率都可以忽略不计。因此，肾脏清除率的变化不太可能解释在 SRI 患者中观察到的较高暴露。与其他研究表明肾功能损害影响 CYP3A 酶的功能类似，AZ5104 和 AZ7550（主要由 CYP3A 代谢）的变化似乎与强 CYP3A 抑制剂伊曲康唑在性质上相似。

　　本研究中 NRF 患者对奥希替尼及其代谢物（AZ5104 和 AZ7550）的平均暴露量与其他晚期 NSCLC 研究中观察到的相似和在群体 PK 分析中。虽然 SRI 队列中奥希替尼的暴露量较高，但无法确定奥希替尼和/或代谢物暴露与 CrCL 之间的相关性。在本研究的 NRF 人群中也观察到了几名具有高奥希替尼 AUC 值的个体患者，与之前研究中观察到的相似。此外，本研究中观察到的奥希替尼Cmax的上限在两个人群中相似，低于其他几项试验中单剂量条件下观察到的上限。在本研究中在 AUC 高于 35 000 nmol/L·h 的两名患者中观察到的高个体奥希替尼暴露不能用他们的人口统计学和/或疾病特征来解释，并表明奥希替尼暴露的变异性。在 SRI 患者中，较高的奥希替尼（AZD9291）暴露不能用蛋白质结合的变化来解释。一般来说，肾功能损害可能与未结合药物浓度的增加有关，这将导致药物清除率增加，因为它是从体内清除的未结合药物，预期的净效应（如果有）将是减少而不是药物暴露总量增加。奥希替尼（AZD9291）及其代谢物（AZ5104 和 AZ7550）在任何评估样品的尿液和血浆超滤液中均不可量化。考虑到每种分析物的检测限和在血浆中观察到的浓度，奥希替尼、AZ5104 和 AZ7550 可能检测到低至 <0.01% 至 0.1%、0.2% 至 1.7% 和 0.7% 至 9.3% 的游离部分。这表明所有三种分析物在 SRI 患者和 NRF 患者中几乎完全以结合形式存在，这进一步表明 SRI 没有在一定程度上改变奥希替尼及其代谢物（AZ5104 和 AZ7550）的结合水平检测尿液和血浆超滤液中未结合的浓度。

　　总之，与 NRF 患者相比，SRI 患者的平均奥希替尼 PK 暴露更高。然而，暴露与 CrCL 之间缺乏相关性，以及在 SRI 患者中单次和多次给药后奥希替尼（AZD9291）的相似和一致的已知安全性特征表明，在治疗 SRI 患者时不需要对奥希替尼进行剂量调整。然而，由于 SRI 导致的平均暴露变化在本研究中接近增加了近 2 倍，因此应考虑对严重和终末期肾病患者进行适当的临床评估和持续监测。微信扫描下方二维码了解更多：