鲁索替尼（ruxolitinib）处理降低了 UUO 肾脏和 TGF-β1 处理的 NRK-49F 细胞中 α-SMA 的表达，并且始终如一地，鲁索替尼处理导致 ECM 产生减少；此外，鲁索替尼治疗干扰了 TGF-β1 诱导的 NRK-49F 细胞增殖。总之，这些发现表明鲁索替尼具有抑制成纤维细胞活化或肌成纤维细胞生成的潜力。
由于肾小管上皮细胞 EMT 有助于 UUO 诱导的肾间质纤维化，我们观察到鲁索替尼对 E-钙粘蛋白表达的影响。正如预期的那样，UUO 导致 E-钙粘蛋白表达降低，这在鲁索替尼治疗中部分恢复。此外，鲁索替尼治疗阻断了 NRK-52E 细胞中 TGF-β1 诱导的 E-钙粘蛋白下调。转录因子蜗牛和扭曲已被证明参与肾小管上皮细胞 EMT。我们的研究表明，鲁索替尼处理抑制了 UUO 肾脏和 TGF-β1 处理的 NRK-52E 细胞中的蜗牛和扭曲上调。然而，Pang 及其同事的研究表明，特定的 Stat3 抑制剂 S3I-201 对 UUO 诱导的蜗牛过度表达没有影响。这些发现表明 鲁索替尼抑制蜗牛上调独立于 Stat3。
UUO肾脏过量的趋化因子及其受体。这些趋化因子负责募集炎症细胞，炎症细胞在被激活时会产生更多的细胞因子来维持和增强炎症。MCP-1巨噬细胞募集到肾间。我们的研究表明，鲁索替尼治疗降低了 MCP-1 表达以及阻塞肾脏中的巨噬细胞浸润。相比之下，S3I-201 对 Stat3 的阻断未能抑制 UUO 诱导的 MCP-1 上调，但仍减少巨噬细胞浸润，表明其他细胞因子参与巨噬细胞募集.除了生长因子如 TGF-β1，细胞因子如 IL-6 也有助于成纤维细胞活化和纤维化。最近的一项研究表明，IL-6 的阻断改善了 UUO 诱导的纤维化。
几个因素已被确定以诱导肾小管上皮细胞的凋亡，包括机械拉伸，血管紧张素II，TGF-β1和Fas / FasL系统和氧化应激。在我们的研究中，治疗鲁索利替尼降低TNF-α，其显示出刺激细胞凋亡的UUO肾脏的表达。此外，鲁索替尼治疗减弱了氧化应激反应。已经表明，UUO 会损害肾脏抗氧化酶的激活。鲁索替尼治疗恢复了受阻肾脏中的 T-SOD 水平，并始终如一地减轻了 UUO 诱导的细胞凋亡。
我们的研究最终确定鲁索替尼治疗减弱了 Akt/mTOR 通路。mTOR 复合物 1 (mTORC1) 和 mTORC2 在 UUO 肾脏中均被激活。此外，发现 Yap 可介导 mTORC2 诱导的肾间质纤维化。越来越多的证据表明 Yap 在肾脏中起到促纤维化因子的作用，靶向 Yap 可改善肾间质纤维化。鲁索替尼治疗抑制了 UUO 肾脏中 Yap 的表达，进一步表明 Akt/mTOR/Yap 是鲁索替尼的潜在靶标信号。
总之，鲁索替尼治疗减轻了 UUO 肾脏的炎症和氧化应激，并抑制了 UUO 肾脏和体外培养细胞中的成纤维细胞活化、肾小管细胞 EMT 和 ECM 的产生。从机制上讲，鲁索替尼治疗阻断了 UUO 或 TGF-β1 诱导的 Stat3 和 Akt/mTOR/Yap 通路的激活。这些发现表明 鲁索替尼治疗可以改善 UUO 诱导的肾间质纤维化，并表明鲁索替尼可能用于治疗纤维化肾病。更多详情可咨询下方微信。
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