泰瑞沙/奥希替尼成功对抗EGFR阴性胶质母细胞瘤细胞

　　胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的预后极差，目前尚无有效的治疗方法，包括手术、放疗和化疗。作为 MAPK 信号通路下游的 MAPK 相互作用激酶 (MNK1/2) 调节正常细胞和肿瘤细胞中的蛋白质合成。研究表明，靶向 MNKs 可能是治疗 GBM 的有效策略。在这项研究中，我们研究了 FDA 批准的表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂泰瑞沙/奥希替尼对源自患者的原代 GBM 细胞的抗肿瘤活性。使用高通量筛选方法，我们针对源自胶质母细胞瘤患者的原发性癌细胞筛选了整个 FDA 批准的药物组，发现奥希替尼 (3 μM) 抑制了 EGFR 阴性 GBM 细胞亚群 (10/22) 的增殖(>50% 生长抑制)。我们检测了奥希替尼敏感和耐药细胞之间的基因表达差异，发现奥希替尼敏感的 GBM 细胞显示激活的 MAPK 信号通路。我们进一步表明，奥希替尼通过 IC 有效抑制 MNK 激酶活性50值分别为 324 nM 和 48.6 nM，针对 MNK1 和 MNK2 激酶；泰瑞沙/奥希替尼(0.3–3 μM) 剂量依赖性地抑制真核翻译起始因子 4E (eIF4E) 的磷酸化。在 GBM 患者来源的异种移植小鼠中，口服奥希替尼（40 mg·kg-1 ·d-1，持续 18 天）显着抑制肿瘤生长（TGI = 74.5%）并抑制肿瘤细胞中的 eIF4E 磷酸化。鉴于奥希替尼可以穿过血脑屏障且患者对其毒性耐受性良好，我们的研究结果表明，奥希替尼可能是 EGFR 阴性 GBM 患者的一种新的有效候选药物。

　　尽管早期诊断和联合治疗有所改善，但 GBM 患者的预后仍然较差，肿瘤复发率较高。一般来说，药物再利用比寻求新的可用疗法的传统药物发现途径更具时间和成本效益。在这项研究中，在来自 GBM 患者的一组肿瘤样本中，我们分析了转录组数据和体外药物敏感性，发现奥希替尼对一部分 EGFR 阴性 GBM 样本有效。第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼获批用于治疗 EGFR T790M 突变和脑转移的非小细胞肺癌患者。值得注意的是，泰瑞沙/奥希替尼在穿透 BBB 方面具有优越的特性，最近的研究表明，奥希替尼在因异常剪接而具有组成型活动性 EGFR 的 GBM 患者中显示出抗肿瘤功效。有趣的是，我们的结果表明，在没有激活的 EGFR 原代 GBM 细胞的情况下，泰瑞沙/奥希替尼仍然有效。为了确定奥希替尼如何获得抗肿瘤特性，我们进行了 RNA-seq 分析，发现 MAPK 通路可能介导了奥希替尼对 EGFR 阴性 GBM 细胞的影响。

　　如MAPK信号传导的下游效应子，MNKs通过调节的eIF4E的活性控制蛋白质的合成，因此在GBM 发展中发挥重要作用。我们发现 MAPK 通路在 GBM 患者细胞的一个子集中被上调，并且泰瑞沙/奥希替尼非共价结合 MNK 并显示出对 MNK 的有效生化抑制。Osimertinib 在 PDX 模型中显示出对原代 GBM 细胞的显着抗增殖作用以及体内肿瘤抑制作用。然而，根据激酶分析结果，奥希替尼是一种多靶点激酶抑制剂，也可以抑制 ALK、FGFR1、FAK 等。这些目标与GBM的发生发展有关。因此，奥希替尼可能抑制多个激酶靶点。

　　总之，我们的结果表明，泰瑞沙/奥希替尼通过靶向 MNK 有效抑制 EGFR 阴性 GBM 细胞的生长。鉴于奥希替尼已获得临床批准，具有可接受的安全性和良好的 BBB 通透性，我们的研究结果可能有助于将奥希替尼的应用扩展到 EGFR 阴性 GBM 患者。微信扫描下方二维码了解更多：