迫切需要恶性胶质瘤患者的新治疗靶点。v-Raf 鼠肉瘤病毒癌基因同源物 B (BRAF) 基因的点突变主要发生在黑色素瘤患者中，但也可能发生在神经胶质瘤中。因此，这是这组患者非常感兴趣的目标。在一名 9 岁男性患者中，组织学诊断出左侧颞顶区的间变性星形细胞瘤。在一线和二线治疗后，在初步诊断十年后观察到恶性进展为继发性胶质母细胞瘤。在接下来的七年内，所有其他常规治疗方案都用尽了。此时，复发性肿瘤组织学显示为上皮样胶质母细胞瘤，异柠檬酸脱氢酶基因 (IDH)无突变野生型）。为了确定实验性补救治疗的潜在目标，突变肿瘤分析显示BRAF V600E突变。随后，达拉非尼（dabrafenib）治疗开始。根据神经肿瘤学工作组 (RANO) 的反应评估标准，患者在接下来的 10 个月内保持临床稳定，并且随访磁共振图像 (MRI) 与“疾病稳定”一致，直到检测到肿瘤进展。患者在达拉非尼治疗开始后 16 个月死亡。特别是在年轻的胶质瘤患者以及上皮样胶质母细胞瘤患者中，筛查V600E BRAF突变很有希望，因为在这些情况下，使用BRAF 进行靶向治疗抑制剂似乎是一种有用的补救治疗选择。
在我们的IDH野生型上皮样胶质母细胞瘤和BRAF激酶V600E 突变的患者中，用达拉非尼（dabrafenib）作为挽救疗法，我们在十个月内实现了临床和放射学稳定性，这在临床过程的那个点上是显着的，并进行了广泛的预处理。因此，使用BRAF抑制剂进行靶向治疗可能是一种有价值的挽救治疗选择。此外，该病例表明，在选定的患者中，即在没有进一步常规治疗选择的较年轻和接受过大量治疗的患者中，评估是否存在BRAF突变可能会有所帮助，尤其是在上皮样胶质母细胞瘤的情况下。
在BRAF 基因V600E点突变的恶性黑色素瘤患者中，使用BRAF激酶抑制剂的靶向治疗显着改善了预后。相比之下，关于其对脑肿瘤患者，尤其是胶质母细胞瘤患者的疗效数据很少。威罗非尼或达拉非尼（dabrafenib）等靶向治疗仅用于少数以多形性黄色星形细胞瘤和神经节胶质瘤为主的脑肿瘤患者。Meletath 及其同事报告说，dabrafenib 与肿瘤治疗领域相结合，在 24 个月内对一名因神经节胶质瘤引起的复发性恶性胶质瘤患者产生了显着的临床和放射学反应。Chamberlain 用达拉非尼治疗了三名患有难治性神经节胶质瘤和BRAF V600E突变的成年患者。中位无进展生存期为 7 个月（范围：4-10 个月）。在同一作者的另一个病例系列中，在 4 名BRAF V600E突变和复发性多形性黄色星形细胞瘤患者接受威罗非尼治疗后，也观察到了类似的结果。在最近发表的案例系列中，Burger 及其同事报道了使用 dabrafenib 单一疗法在恶性BRAF V600E突变神经胶质瘤和软脑膜肿瘤表现的患者中取得了令人印象深刻的放射学反应和长达 27 个月的稳定临床病程。在这个病例系列中，组织学显示三个病例之一为胶质母细胞瘤，而其他诊断与间变性多形性黄色星形细胞瘤一致。
关于BRAF V600E突变的肿瘤患者的进一步治疗选择，各种研究表明，在恶性黑色素瘤患者中，选择性MAPK激酶（MEK）抑制剂如曲美替尼联合BRAF抑制剂也具有高活性。一项 3 期试验表明，在BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者的一线治疗中，联合靶向MEK和BRAF与单独使用BRAF抑制相比，总体和无进展生存期有所改善。最近的一项 3 期试验表明，辅助治疗MEK加BRAF抑制剂在切除 III 期BRAF V600突变黑色素瘤后显示出较低的复发风险。因此，联合使用BRAF和MEK阻断剂治疗具有V600E突变的恶性胶质瘤是合理的。体外和动物研究以及复发性间变性多形性黄色星形细胞瘤患者中已经描述了这种组合方法的功效。在该患者中，通过BRAF/MEK双重阻断获得了至少 11 个月的临床稳定性。
然而，据我们所知，即使存在BRAF突变，也没有关于无反应患者的报告。未来需要对更多患者进行研究，以证实这些初步但有希望的结果。此外，已经证明威罗非尼和达拉非尼（dabrafenib）穿过血脑屏障的能力有限。因此，未来应该致力于开发可以穿过血脑屏障的新型BRAF抑制剂。
总之，特别是在年轻的神经胶质瘤患者和上皮样胶质母细胞瘤患者中，筛查BRAF基因的V600E突变似乎是有希望的，因为在这些情况下，使用BRAF抑制剂进行靶向治疗似乎是一种有价值的挽救治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：
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