ABCB19（MDR1，P-糖蛋白）在癌细胞中的过度表达是与接受细胞毒性抗癌药物的患者治疗反应不佳相关的已知因素之一。ABCB1 介导的多药耐药性仍然是肿瘤学家面临的重大挑战的原因之一是缺乏用于治疗多药耐药性癌症的临床活性抑制剂。尽管药物开发人员已投入大量努力，但与缺乏选择性和药物间不良相互作用相关的问题阻碍了 ABCB1 的新型合成抑制剂的开发。例如，先前的临床试验中，tariquidar (XR9576) 与长春瑞滨或紫杉醇治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 由于毒性而提前终止。相比之下，最近的研究表明，FDA 批准的几种治疗药物，如奥希替尼和米多林对 ABCB1 介导的药物外排具有抑制作用，从而使过度表达 ABCB1 的多药耐药癌细胞对细胞毒性抗癌药物重新敏感。
此外，在最近的一项 I 期研究中，阿霉素与尼罗替尼联合给药作为肉瘤患者的联合辅助治疗，证明了使用联合疗法对抗多重耐药性癌症的优势 。同样，研究报告称，在人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性晚期乳腺癌患者中，拉帕替尼和卡培他滨的联合治疗优于卡培他滨单药治疗，而厄洛替尼显着提高了患者的生存率接受吉西他滨治疗的晚期胰腺癌。这些发现促使我们研究厄达替尼（erdafitinib）（第一种 FDA 批准的 FGFR 激酶抑制剂）在 ABCB1 过表达的多药耐药癌细胞中的化学增敏作用。
厄达替尼的体外抗增殖活性已在一大组不同组织来源的人类癌细胞系中显示出来，IC50值范围从低于 1 μM 到超过 5 μM，取决于这些细胞系中 FGFR 的表达。然而，厄达替尼对人类多药耐药癌细胞的作用尚未确定。因此，我们首先检查了厄达替尼在过表达 ABCB1 或 ABCG2 的多种人类多药耐药癌细胞系以及相应的药物敏感亲代癌细胞系中的细胞毒性。我们发现，与其他与 ABCB1 和 ABCG2 相互作用的酪氨酸激酶抑制剂不同，例如达沙替尼和伊马替尼，厄达非替尼在过表达 ABCB1 或 ABCG2 的多药耐药癌细胞中与在相应的药物敏感的亲代癌细胞中一样具有细胞毒性。此外，值得注意的是，厄达替尼没有改变 KB-V-1 或 NCI-ADR-RES 癌细胞中 ABCB1 的蛋白质表达，这表明 ABCB1 可能不是癌症患者发生厄达替尼耐药性的主要因素。然而，厄达替尼常规治疗对癌症患者 ABCB1 和 ABCG2 的影响仍有待进一步研究。
接下来，我们检查了厄达替尼对过表达 ABCB1 或 ABCG2 的多药耐药癌细胞的化学增敏作用。结果表明，厄达替尼逆转了 ABCB1 介导的多药耐药性，但不是由 ABCG2，在亚毒性浓度 (<1 μM) 和浓度依赖性的人类癌细胞系中。值得注意的是，维拉帕米在药物敏感的 OVCAR-8 和 KB-3-1 癌细胞中增强了长春新碱的细胞毒性。与之前的报告一致，该报告描述了在无毒浓度下维拉帕米会增加长春新碱的细胞毒性作用。此外，Ko143 对 H460 癌细胞的化学增敏作用显示在是由于在 H460 癌细胞中存在 ABCG2 的基础表达。更重要的是，厄达替尼抑制 ABCB1 药物外排功能的结果并提高 KB-V-1 细胞对药物诱导细胞凋亡的易感性表明厄达替尼通过恢复 ABCB1 底物抗癌药物在这些多药耐药癌细胞中的细胞毒性来逆转 ABCB1 介导的多药耐药。
此外，厄达替尼以浓度依赖性方式刺激ABCB1介导的ATP水解。这是与以前的报道相一致，其中ABCB1的ATP酶活性可以通过在ABCB1的底物结合口袋的竞争性抑制剂的存在下刺激。连同厄达替尼刺激ABCB1 ATPase活性的结果，厄达替尼在向内开放构象中与ABCB1结合的计算机对接分析支持厄达替尼与 ABCB1 跨膜域内的几个氨基酸残基相互作用并通过直接竞争减弱另一种药物底物的结合的观点。值得一提的是，由甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂组成的铂类联合化疗仍然是转移性尿路上皮癌的标准治疗方案之一。知道甲氨蝶呤、长春碱和多柔比星是 ABCB1 的底物，在转移性尿路上皮癌的联合治疗中加入厄达替尼将是有益的。此外，如果存在具有 FGFR 改变和 ABCB1 过表达的肿瘤，厄达替尼仍将有效对抗 FGFR，因为我们已经表明 ABCB1 不会在癌细胞中赋予对厄达替尼的显着抗性。更多详情可咨询下方微信。
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