这项 1b 期试验在新诊断的急性髓系白血病 (AML) 患者中研究了米哚妥林（midostaurin）联合柔红霉素和阿糖胞苷诱导和高剂量阿糖胞苷缓解后治疗的几种剂量和时间表。每天两次 50 毫克剂量计划的停药率低于每天两次 100 毫克，并且没有观察到 3/4 级恶心或呕吐。米哚妥林 50-mg 每日两次给药方案的完全缓解率为 80%（FLT3-野生型：27 个中的 20 个 [74%]，FLT3-突变体：13 个中的 12 个 [92%]）。FLT3 突变型 AML 患者 1 年和 2 年的总生存 (OS) 概率（分别为 0.85 和 0.62）与 FLT3 野生型人群相似（分别为 0.78 和 0.52）。Midostaurin 联合标准化疗在新诊断的年轻 AML 患者中表现出较高的完全缓解率和 OS 率，并且通常耐受良好，每天两次 50 毫克，持续 14 天。
最初希望单药 FLT3 抑制剂治疗将对 AML 产生深远的影响，类似于酪氨酸激酶抑制剂对慢性粒细胞白血病 (CML) 的益处。然而，AML 在遗传上更类似于急变期 CML，需要更多的突变来发展完整的疾病表型。FLT3 可能作为继发突变而不是白血病克隆的启动子出现。FLT3 突变的首要性缺失、缺乏足够的药代动力学以及骨髓生态位中白血病干细胞的保护都被用来解释在早期临床中使用强效 FLT3 抑制剂作为单一药物时所看到的令人失望的临床疗效。晚期 FLT3 突变 AML 的试验。然而，生物活性（外周血原始细胞的频繁减少）加上临床前研究显示 FLT3 抑制剂和化疗之间的协同作用促使人们努力解决联合治疗的可行性。
本研究旨在确定可与标准诱导和缓解后化疗一起施用的安全和可耐受剂量的米哚妥林（midostaurin）。实现这样的方案比最初预期的更具挑战性。我们之前已经表明，每天 3 次 75 毫克和每天2次50 毫克和 100 毫克当作为单一药物连续给予 AML 患者时，耐受性良好且相当有效。然而，100 毫克每天两次的米哚妥林伴随诱导化疗（从化疗的第一天开始）或序贯（在化疗开始后的第 8 天）导致 3/4 级恶心和呕吐和高发生率的停产。在伴随治疗组和序贯治疗组中，接受米哚妥林 50 mg 每天两次，每次周期 14 天的患者的耐受性均有所改善。鉴于序贯组的耐受性略高，我们的研究中不能排除米哚妥林和柔红霉素之间的药代动力学相互作用，并且其他研究担心如果在化疗前给予 FLT3 抑制剂可能产生拮抗作用，选择顺序时间表进行进一步评估。
尽管在接受米哚妥林50 mg 每天两次联合化疗的 40 名患者的队列中有 45% 的停药率，但这些患者中的大多数因毒性以外的原因而停药，例如复发、未能实现 CR 或干细胞移植。因此，我们支持推进这个时间表，尽管进一步的剂量优化是可能的。
该研究表明，13 名 FLT3 突变型 AML 患者在每个 28 天周期的 14 天暴露于米哚妥林50 mg 后，CR 率高达 92%，令人鼓舞。在 15 名新诊断的 FLT3 突变 AML 患者中，索拉非尼加诱导化疗也获得了高 CR 率（93%）。虽然 FLT3-ITD 突变患者的不良预后被认为是由于高复发率，更高的 CR 可能性或“更深”的 CR 可能有利于降低复发率。虽然不能在 13 名患者的基础上得出确切的结论，其中 4 名具有 TKD 突变，但有趣的是，这组患者的 Kaplan-Meier DFS 和 OS 概率与 27 名 FLT3–野生型疾病。在 FLT3 突变队列中，方案后治疗（例如，干细胞移植）对这种相对有利的生存结果的影响程度尚不清楚。
我们的研究结果表明，FLT3 突变型 AML 患者的 CR 和 OS 率较高且耐受性可接受，这表明在化疗中加入米哚妥林（midostaurin）可能会改善新诊断的 FLT3 突变型 AML 年轻患者的预后。然而，AML 是一种异质性疾病，目前的研究规模较小，没有考虑干细胞移植或 FLT3 以外的基因突变等参数的影响。尽管如此，这些有希望的安全性结果使正在进行的国际前瞻性随机双盲 III 期研究标准诱导和缓解后化疗，在每个化疗周期的第 8 天至第 21 天使用安慰剂或米哚妥林 50 毫克每天两次，并作为新诊断的 60 岁以下 AML 患者的维持治疗。微信扫描下方二维码了解更多：
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