高级 (Ad) 系统性肥大细胞增多症 (SM) 包括侵袭性 SM (ASM) 和肥大细胞白血病 (MCL)，伴有或不伴有相关的克隆性血液学非肥大细胞谱系疾病 (AHNMD)。它们很少见 (<15%)，但由于快速器官功能障碍而导致预后不良。迄今为止，显示对大剂量化疗、克拉屈滨和伊马替尼的反应不理想，中位生存时间为 24 个月。米哚妥林/雷德帕斯是一种有效的多激酶抑制剂，包括常见的KITD816V 突变 (>80%)。我们在此回顾了 AdSM 中使用米哚妥林的最新数据。首先，一项多中心 II 期研究 (CPKC412D2213) 显示，无论KIT 情况如何，总缓解率 (ORR) 均达到前所未有的 69%突变状态，26 名 AdSM 患者每天仅使用 200 毫克米哚妥林治疗，主要反应 (MR) 为 38%。其次，赞助商发起的、多中心、单臂开放式 II 期研究 (CPKC412D2201) 证实了 60% 的高且持久的 ORR，包括 45% 的 89 名 AdSM 患者的 MR。最后，自 CPKC412D2201 研究结束以来，法国肥大细胞增多症参考中心管理的法国同情使用计划允许在法国治疗近 100 名 AdSM 患者。在这个正在进行的程序覆盖下的前 28 名接受治疗的患者的结果显示 ORR 为 71%，包括 57% 的 MR。最重要的是，生存分析显示，与未接受米哚妥林的 AdSM 患者的历史对照队列相比，死亡风险降低了两倍（p=0.02) 在米哚妥林治疗的患者中。显示的副作用是可以接受和可控的（主要是消化）。米哚妥林/雷德帕斯似乎是一种有效且安全的 AdSM 治疗方法。然而，它对 AHNMD 进程的影响不太清楚。未来，联合治疗（低甲基化剂、克拉屈滨、哺乳动物雷帕霉素抑制剂靶点、化疗和同种异体骨髓移植）可能会进一步提高长期生存率，尤其是 MCL 和 AdSM AHNMD 患者的长期生存率。
米哚妥林/雷德帕斯在反应、生存和生活质量方面的临床潜力分析
尽管发生不良事件时可能会减少剂量，但所有患者都接受了单独的米哚妥林连续治疗方案，剂量为 100 mg，每天两次。基于C-发现，器官肥大，类胰蛋白酶水平，和骨髓的组织学分析，迄今为止所有的研究都是一致，在 CPKC412D2213 研究、CPKC412D2201 研究和法国同情使用计划中分别揭示了 69%、60% 和 71% 的前所未有的高 ORR，其中大多数 MR 分别为 38%、45% 和 57%分别包括主要不完全 MR（23%、21% 和 39%）和纯临床反应（15%、17% 和 18%）但没有完全反应。部分反应分别出现在 30%、15% 和 14%；15%、12% 和 11% 的疾病稳定；和疾病进展的比例分别为 15%、11% 和 18%。在所有类型的 C 发现中都观察到器官损伤的逆转，显着纠正了红细胞和血小板输注的血细胞减少、体重减轻的恢复、肝功能的恢复以及肝脾体积、骨髓的减少肥大细胞负荷、血清类胰蛋白酶水平、嗜酸性粒细胞增多和单核细胞增多症。此外，我们观察到随着时间的推移，反应有所改善，有时直到法国同情队列中米哚妥林启动后 2 年。因此，最佳响应时间仍有待确定。在法国同情队列中唯一一名患有 MCS 且疾病进展的患者中未观察到任何反应。
在组织学水平上，单独使用米哚妥林/雷德帕斯未观察到完全反应。观察到两种模式，一种是肥大细胞浸润显着减少，另一种是骨髓肥大细胞浸润没有变化或有轻微变化，并且相应的类胰蛋白酶水平保持不变。Gotlib 等人据报道，78% 的患者骨髓肥大细胞负荷和血清类胰蛋白酶水平同时下降，肥大细胞负荷下降的持续时间与 OS 之间存在相关性。然而，我们在法国同情使用计划中惊人地观察到，在肥大细胞负担没有减少的患者中，存活率也可以提高，生活质量也可以提高（CEREMAST，未公开数据）。这种明显的差异可能是由于midostaurin 对肥大细胞增殖和组织侵袭以及肥大细胞介质释放的联合抑制作用。事实上，在某些情况下，器官功能障碍也可能是由于肥大细胞介质的释放，例如一些血细胞减少、出血性疾病和恶病质。这一观察提出了以下问题：完全响应真的是要实现的目标吗？可以假设，控制 C 发现和疾病控制，包括部分和 MR 甚至稳定疾病，应被视为治疗成功，最终将转化为 OS 的显着改善。
最初出现时肥大细胞增多症（色素性荨麻疹）的皮肤病变消退对皮肤的显着反应也在法国富有同情心的队列中得到了显着的记录，这与对肥大细胞介质释放症状（如瘙痒、潮红、过敏性休克）的伴随显着控制相关, 和响应患者的腹泻，说明了midostaurin 也对肥大细胞活化的影响。这也是 CPKC412D2201 研究中的情况，对患者报告的症状和生活质量有显着益处，虽然后者也可能是由于肥大细胞负担减少。然而，进一步强调了米哚妥林可能通过阻断肥大细胞活化起作用的假设，一些患者的症状减轻，而肥大细胞浸润和类胰蛋白酶水平没有显着改变。无论如何，在有顽固性致残症状的惰性 SM 患者中使用米哚妥林的机会和益处，如最近报道的马赛替尼，另一种具有更多选择性活性谱的 TKI，以及有症状和进行性冒烟的 SM 患者，应该权衡不良事件，特别是在持续暴露的情况下仍然未知的长期不良事件。
在 AdSM 中使用米哚妥林/雷德帕斯的生存获益可以通过比较 28 名接受米哚妥林治疗的法国患者在同情使用计划中的结果与从 CEREMAST 法国国家数据库中提取的 AdSM 患者历史队列的结果进行比较。尽管比较组（米哚妥林未治疗组）接受了更多的治疗，尤其是更多的克拉屈滨暴露（对照组为 49% 对米哚妥林组为 21%），但两组从诊断开始的平均随访时间相似，结果显示，米哚妥林/雷德帕斯治疗组的 OS 率显着优于对照组（42.7% [95% CI: 0.181–1] vs 14.9% [95% CI: 0.0613–0.36]）（p= 0.03）。在合并两组的多变量分析中，诊断时的年龄、C 发现、WHO 肥大细胞增多症分类和米哚妥林暴露是独立的预后因素，对照组的死亡风险是米哚妥林治疗组的三倍。微信扫描下方二维码了解更多：
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