来那度胺(lenalidomide)治疗诱导骨髓瘤患者的免疫激活

　　来那度胺（lenalidomide）激活免疫系统，但来那度胺在体内的确切免疫调节机制尚不清楚。在一项观察性研究中，我们评估了来那度胺（lenalidomide）对多发性骨髓瘤患者不同免疫细胞群的影响。来那度胺治疗与 CD8+T 细胞亚群的数量增加有关，这些亚群的表型介于经典中枢记忆 T 细胞 (TCM) 和效应记忆 T 细胞 (TEM) 之间，因此称为 TCM/TEM。穿孔素/颗粒酶的适度表达和这些细胞的表型特征表明它们尚未最终分化，这使它们成为抗肿瘤反应的有希望的候选者。此外，来那度胺治疗的患者表现出更高的 CD14+共表达 CD15 的骨髓细胞。该群体能够在体外抑制 CD4+和 CD8+T 细胞增殖，因此可以定义为迄今为止尚未描述的新型髓源性抑制细胞 (MDSC) 亚型。我们观察到 TCM/TEM、成熟调节性 T 细胞 (Tregs) 和 CD14+CD15+MDSCs 的水平之间存在显着的相关性。总之，来那度胺同时诱导免疫系统的激活和抑制成分，表明存在潜在的反调节机制。这些发现为来那度胺（lenalidomide）的免疫调节作用提供了新的见解。

　　在这项观察性研究中，我们描述了接受各种治疗的骨髓瘤患者免疫系统的综合分析。分析包括辅助和细胞毒性 T 淋巴细胞、Tregs、NK 细胞、树突细胞、单核细胞和 MDSC 的亚群，以及 T 细胞亚群、NK 细胞和 MDSC 的功能潜力。迄今为止，这还没有如此详细地执行。

　　通过检查 CD8+T 细胞的各种亚群，我们发现了一个新亚群，其表型定义为 CD45RA–CD62L+CCR7–，在来那度胺（lenalidomide）治疗的 MM 患者中升高。关于其潜在的效应子功能，由穿孔素/颗粒酶的产生决定，这个子集在 TCM 和 TEM 之间上演。这些细胞中 CD27/CD28 和 CD127 的低表达表明它们尚未完全分化。对这些细胞的进一步分析有待未来研究。

　　我们的观察结果表明，来那度胺（lenalidomide）治疗的 MM 患者中活化效应 T 细胞升高，这与其他研究一致，这些研究表明，来那度胺通常与 HLA-DR 表达升高和细胞因子水平升高所反映的 T 细胞反应性增强有关，例如 IFN -γ 。Neuber等人还发现 CD45RA 表达降低与来那度胺治疗有关。他研究了来自 MM 和 MGUS 患者的 T 细胞在体外和体内的分化.他们还观察到T细胞池内增加抗原特异性活性来那度胺的存在，但CD45RA内没有分化的子集进一步-人口。作者仅观察到 T 细胞从幼稚状态转变为更成熟状态，但发现 CCR7 和 CD28 表达的不同结果，并未关注 CD62L/CCR7。与我们的发现相似，另外两个小组记录了以 CD45RO 和 CD62L 表达为特征的 TCM 频率升高。他们的研究在来那度胺治疗下对肺炎球菌疫苗作出反应的 MM 患者中对这一人群进行了表征，还发现总 CD8+ 中的IFN-γ 水平升高T细胞群。然而，作者没有检查这个群体中的 CCR7 表达，也没有检查他们的细胞溶解酶谱或其他标志物的表达。

　　我们对来那度胺（lenalidomide）对 TCM/TEM 诱导的观察以及这些细胞的详细表型特征不仅证实了这些观察结果，而且通过使用各种新标记（包括穿孔素/颗粒酶、IFN-γ、PD）定义该群体，增加了一条新信息-1，CD127 和 CD27/CD28 表达。未来更详细地分析这些细胞的功能和肿瘤特异性以及它们在来那度胺治疗的同种异体移植受者的 GVHD 中的潜在作用至关重要。

　　在我们的研究中，我们可以证明来那度胺（lenalidomide）对 CD8+效应 T 细胞 (TCM/TEM)、成熟 Tregs、NK 细胞和 CD14+CD15+MDSC的免疫调节作用密切相关。免疫刺激细胞（例如 TCM/TEM 和活化的 NK 细胞）的诱导与免疫抑制细胞（例如 Tregs和单核细胞 MDSC）的诱导密切相关。我们的研究结果支持这样的假设，即在免疫系统激活（例如抗原呈递细胞激活 T 细胞）时，会发生内源性平衡，例如通过诱导免疫调节细胞，例如 Tregs或 MDSC。我们认为这是对来那度胺免疫调节的确切机制和复杂性的不同结果的解释。微信扫描下方二维码了解更多：