瑞复美/来那度胺对患有多发性骨髓瘤的老年人的疗效

　　多发性骨髓瘤是一种血液系统恶性肿瘤，主要影响老年人，诊断时的中位年龄为 70 岁。多发性骨髓瘤治疗的中流砥柱是来那度胺，它是一种免疫调节药物 (IMiD)，改变了多发性骨髓瘤的治疗模式。对于未接受自体干细胞移植 (ASCT) 的老年人尤其如此。本综述中总结的几项关键试验证明了瑞复美/来那度胺对患有多发性骨髓瘤的老年人的疗效和安全性，包括在一线和复发/难治性环境中显着改善反应率、无进展生存期和总生存期。潜在的副作用包括静脉血栓栓塞、血细胞减少、和第二恶性肿瘤以及现实世界老年患者的耐受剂量通常低于招募精选老年患者的临床试验中使用的剂量。鉴于衰老的异质性，已经开发并验证了几种测量虚弱的方法，以帮助预测哪些老年人可能从经验性剂量减少中受益，以降低毒性风险并提高治疗的耐受性。许多随机试验探索了一系列在老年人中在前期和复发情况下使用来那度胺的方法，从减毒维持策略到四联疗法，包括蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。这些丰富的文献提供了大量的选择，这可能使临床医生难以为个别患者确定单一的最佳建议。虽然来那度胺目前是标准治疗的一部分，但多发性骨髓瘤的治疗正在迅速增长。需要将临床试验的参与范围扩大到患有多发性骨髓瘤的老年人。

　　GIMEMA 美法仑、泼尼松、来那度胺 (MPR)：老年人的一线瑞复美/来那度胺

　　GIMEMA—意大利多发性骨髓瘤网络开展了首批试验之一，以检查来那度胺在老年多发性骨髓瘤患者的一线治疗中的使用情况。他们在 I/II 期剂量探索、比较、开放标签研究中评估了美法仑、泼尼松和来那度胺的组合。所有患者年龄均在 65 岁以上或不适合高强度治疗。最终，招募了 54 名患者，中位年龄为 71 岁。美法仑在第 1-4 天的剂量为 0.18 至 0.25 mg/kg，第 1-4 天的泼尼松剂量为 2 mg/kg，第 1 天的来那度胺剂量为每天 5-10 mg – 28 天周期中的 21 个，总共 9 个周期。完成 9 个周期后，参与者仅接受来那度胺维持治疗。研究发现马法兰 0.18 毫克/公斤和来那度胺 10 毫克的最大耐受剂量为 23。8% 的参与者实现了完全缓解 (CR)，47.6% 的参与者实现了非常好的部分缓解 (VGPR)。所有参与者的一年总生存率 (OS) 为 100%。3 级毒性包括血细胞减少、发热性中性粒细胞减少和血栓栓塞。该研究显示了在老年多发性骨髓瘤患者的一线治疗中使用来那度胺的前景，并为未来的试验树立了先例。

　　基于瑞复美/来那度胺和地塞米松的方案

　　SWOG 研究 S0232 是一项 3 期 RCT，它检查了来那度胺和地塞米松与安慰剂和地塞米松在新诊断的不符合 ASCT 条件的多发性骨髓瘤患者中的使用情况。总共有 198 名参与者注册，其中 85% 的 ECOG 为 0-1。大约 50% 的参与者年龄超过 65 岁，其中来那度胺和地塞米松组有 48 人（49%），安慰剂和地塞米松组有 45 人（47%）。诱导包括三个周期的来那度胺 25 毫克/天，持续 28 天，或安慰剂与地塞米松 40 毫克/天，第 1-4、9-12 和 17-20 天。维持阶段包括来那度胺 25 mg 每天 21 天或安慰剂和地塞米松 40 mg 每天 1-4 天和 15-18 天。由于疾病进展，允许交叉到来那度胺和地塞米松组。最终，由于安慰剂和地塞米松组的疗效较差以及 E4A03 ECOG 的初步结果，数据和安全监测委员会提前结束了研究，与高剂量地塞米松相比，低剂量的毒性较低，疗效相似。S0232 的最终分析显示，来那度胺和地塞米松在无进展生存期 (PFS)（78% 对 52%；P=0.002）、总体反应率（ORR）（78% 对 48%；P <0.001）方面优于安慰剂和地塞米松) 和 VGPR（63% 对 16%；P <0.001），而两组在一年时的 OS 相似（94% 对 88%；P = 0.25）。来那度胺和地塞米松组的 3 级或 4 级不良事件更常见，尤其是中性粒细胞减少症（21% 对 5%；P <0.001）和静脉血栓栓塞（VTE）（23.5% 对 5%；P <0.001）。三年随访显示，与安慰剂和地塞米松组相比，来那度胺和地塞米松组的 PFS 持续改善（52% 对 32%），但 OS 没有差异。目前尚不清楚老年人的情况是否与 65 岁以下的人不同，因为结果未按年龄分层。

　　基于瑞复美/来那度胺和硼替佐米的方案

　　基于 SWOG S0777 和 RevLite 研究，RVD-lite 是一项单臂 2 期研究，旨在评估减量来那度胺+硼替佐米+地塞米松方案（RVD） 对不符合 ASCT 资格的老年多发性骨髓瘤患者的疗效。诱导包括在第 1-21 天每天服用 15 mg 来那度胺，在第 1、8、15和 22天服用 1.3 mg/m2硼替佐米，在第 1-2、8-9、15-16、22-23 天服用20 mg 地塞米松（对于 65-76 岁的患者）和第 1、8、15、22 天（对于 75 岁以上的患者），在 35 天的周期内，总共 9 个周期。巩固治疗包括在第 1-21 天每天服用 15 mg 来那度胺和 1.3 mg/m2硼替佐米在 28 天周期的第 1 天和第 15 天，总共 6 个周期。共有 50 名参与者入组，诊断时的中位年龄为 73 岁，大多数参与者的 ECOG 为 0–1 (86%)。4 个周期后的 ORR 为 86%，66% 的参与者达到 VGPR 或更高。中位随访时间为 30 个月，此时中位 PFS 为 35.1 个月（95% CI：30.9 – 未达到）并且未达到中位 OS。高达 78% 的患者需要调整剂量，包括地塞米松 (64%)、来那度胺 (54%) 和硼替佐米 (38%)。62% 的患者出现任何级别的周围神经病变，大部分为 1-2 级（n=25），其中 1 名患者出现 3 级周围神经病变。最常见的 3-4 级毒性包括低磷血症 (34%)、疲劳 (16%)、中性粒细胞减少 (14%) 和皮疹 (10%)。生活质量指标显示身体机能 (P= 0.013) 和疾病症状 (P= 0.001) 有所改善，但与基线相比，治疗结束时的整体功能没有显着差异。RVD-lite 的结果表明，减少剂量的 RVD 有效且毒性水平低，可稳定或改善生活质量。鉴于缺乏 RCT 设计，对结果的解释应谨慎解释，但 RVD-lite 支持在选定的老年患者中使用减少剂量的 RVD。

　　微信扫描下方二维码了解更多：