结节性硬化症患者长期使用飞尼妥/依维莫司

　　我们研究了飞尼妥/依维莫司对结节性硬化症或散发性淋巴管平滑肌瘤病相关肾血管平滑肌脂肪瘤患者的长期影响。

　　方法

　　在 EXIST-2 (NCT00790400)的双盲核心阶段取得良好结果后，患者被允许接受开放标签依维莫司（扩展阶段）。最初随机分配到依维莫司组的患者继续使用相同剂量；那些接受安慰剂的患者交叉到依维莫司 10 毫克/天。剂量修改基于耐受性。主要终点是血管平滑肌脂肪瘤反应率，定义为在没有新的目标血管平滑肌脂肪瘤的情况下目标肾血管平滑肌脂肪瘤的总体积比基线减少≥50%，肾脏体积从最低点增加>20%，以及血管平滑肌脂肪瘤相关的出血等级≥2。关键的次要终点是安全性。

　　结果

　　在接受 ≥ 1 剂依维莫司治疗的 112 名患者中，58%（95% CI，48.3% 至 67.3%）获得了血管平滑肌脂肪瘤缓解。在研究期间的某个时间点，几乎所有患者 (97%) 都经历了肾脏病变体积的减少。依维莫司暴露的中位持续时间为 46.9 个月。在研究的某个时间点，16 名 (14.3%) 患者经历了血管平滑肌脂肪瘤进展。没有报告血管平滑肌脂肪瘤相关的出血或肾切除术。一名服用依维莫司的患者因右胁痛加重而接受了栓塞术。48% 的患者获得室管膜下巨细胞星形细胞瘤病变缓解，68% 的患者获得皮肤病变缓解。怀疑与治疗相关的最常见不良事件是口腔炎 (42%)、高胆固醇血症 (30.4%)、痤疮 (25.9%)、口疮性口炎和鼻咽炎 (各 21.4%)。十 (8.9%) 患者因不良事件退出。肾功能保持稳定，突发不良事件的频率随着时间的推移普遍下降。

　　结论

　　飞尼妥/依维莫司治疗在大约 4 年内保持安全和有效。总体风险/收益评估支持使用依维莫司作为与结节性硬化症或散发性淋巴管平滑肌瘤病相关的血管平滑肌脂肪瘤的可行治疗选择。

　　该 EXIST-2 治疗结论的分析支持飞尼妥/依维莫司对 TSC 或 sLAM 相关肾血管平滑肌脂肪瘤患者的长期疗效和安全性。肾血管平滑肌脂肪瘤的反应继续从核心阶段的 41.8%（中位暴露时间，8.8 个月）提高到扩展阶段的 58%（中位暴露时间，46.9 个月）。纵向数据分析表明，临床相关的肾血管平滑肌脂肪瘤的减少会随着时间的推移而持续存在，这表明在治疗的前 3 个月内出现了重要的减少，随后出现了持续但不太明显的减少。观察到肾血管平滑肌脂肪瘤进展率低。

　　在飞尼妥/依维莫司治疗的 4 年期间，血管平滑肌脂肪瘤相关并发症或程序干预并不常见，并且没有接受治疗的患者出现血管平滑肌脂肪瘤相关出血，而三分之一的患者在进入试验前经历了重大的肾脏干预。

　　依维莫司还与 SEGA 体积的持续减少和皮肤损伤的改善有关。据报道，在 TSC 相关 LAM 患者亚组中，肺功能下降速度低于预期。一项针对 LAM 患者的 12 个月、安慰剂对照、双盲研究报告称，服用安慰剂的患者的FEV1每年下降10% (n= 43) ，而目前的研究报告下降了 5.9%经过近 2 年的依维莫司治疗。总之，证据支持飞尼妥/依维莫司对 TSC 各种表现的多系统临床影响。

　　飞尼妥/依维莫司的长期安全性与先前在 TSC 相关临床环境中使用依维莫司所报道的一致。AE 发生在大多数患者中，但在大多数患者中是通过剂量调整来控制的。停用安慰剂组后，很难区分真正的依维莫司副作用和由 TSC 引起的 AE（例如，在双盲阶段，感染在安慰剂组和依维莫司组中一样常见）。然而，一些 AE 是 mTOR 抑制剂的可预测或已知效应，通常归因于细胞更新的下调（例如闭经、口腔溃疡）。近四分之三的患者按照协议完成了这项长期研究。口炎是一种已知与依维莫司相关的事件，是最常见的 AE。虽然在研究期间感染很常见并且严重程度大多为轻度至中度，但应该注意的是，在接受依维莫司治疗的 TSC 患者中已经报告了严重的危及生命的感染。所有类型的突发 AE 的频率都随着时间的推移而下降。大多数患者的肾功能保持稳定，没有报告血管平滑肌脂肪瘤相关的出血事件。一名患者（研究期间）立即进行了栓塞手术干预，另一名患者（治疗中断后）进行了肾切除术。在中位暴露约 4 年期间，在依维莫司上观察到单次栓塞表明治疗是成功的，并表明需要更长期的 mTOR 抑制以继续预防或减缓肿瘤再生长、保护肾功能并减少对未来栓塞。出血频率的降低可能是由于在 TSC 突变血管周细胞中恢复了更合适的 mTORC1 轴。需要更好的血管造影数据来评估血管对治疗的影响。本研究中包括的患者处于长期肾功能恶化的高风险中，因为他们中的大多数在基线时患有大的双侧血管平滑肌脂肪瘤。血管平滑肌脂肪瘤和 TSC 的其他病变表现（如皮肤病变、SEGA 和 LAM）对依维莫司的持续临床反应支持依维莫司作为 TSC 的可行治疗选择，并有可能成为这些患者的疾病改善疗法。

　　考虑到主要分析中飞尼妥/依维莫司的影响程度，维持未经治疗的手臂是不道德的，因此证明在扩展阶段省略安慰剂组是合理的。EXIST-2 计划的非干预性随访将提供长期数据，以确定依维莫司停药后长达 1 年的血管平滑肌脂肪瘤特征。EXIST-2 的结果表明，依维莫司对于 TSC 或 sLAM 相关的肾血管平滑肌脂肪瘤患者来说是一种安全有效的长期治疗方法，不需要立即进行手术干预。早期使用依维莫司治疗可以防止肾组织的进行性损伤，减少肾脏相关并发症和肾脏干预的需要，并改善患者的预后。微信扫描下方二维码了解更多：