依维莫司(everolimus)在癌症患者中的治疗相关死亡率

　　暴露于依维莫司（everolimus）后致命不良事件 (FAE) 的总体发生率和几率尚不清楚。我们对已发表的随机对照试验 (RCT) 进行了全面的荟萃分析，以确定依维莫司在癌症患者治疗相关死亡率中的作用。

　　方法：

　　检索了美国临床肿瘤学会和圣安东尼奥乳腺癌研讨会议事录的 PubMed 数据库和摘要，以寻找单独或与另一种药物联合使用的依维莫司与未使用依维莫司的对照组相比的随机对照试验，这些随机对照试验报告了因不良事件导致的死亡从 1966 年 1 月到 2013 年 7 月。主要目的是确定依维莫司治疗患者和对照组患者之间 FAE 的差异。

　　结果：

　　总共包括来自九项 RCT 的 2,997 名患有多发实体瘤的患者。接受依维莫司治疗的癌症患者中 FAE 的总体发生率为 0.7%（95% CI 0.3%–1.1%），而未接受依维莫司治疗的癌症患者为 0.4%（95% CI 0.0%–0.7%）。FAEs 的优势比在依维莫司治疗的患者中更高（Peto 优势比 = 3.80，95% CI 1.59–9.07，p= .003）。在亚组分析中，依维莫司给药（单独或联合）或肿瘤类型（乳腺癌与非乳腺癌；p= .63）在 FAE 的发生率或几率方面没有发现显着差异。

　　结论：

　　在癌症患者中，依维莫司（everolimus）与治疗相关致命事件的几率小幅但显着增加有关。

　　该荟萃分析回顾了已发表或提交的随机临床试验，单用依维莫司（everolimus）或联合使用依维莫司与对照治疗或安慰剂治疗实体瘤患者。研究发现，依维莫司治疗组的致命不良事件略有增加，但具有统计学意义（对照组与依维莫司组分别为 0.4% 与 0.7%，p= .003）。这表明，在接受依维莫司治疗的癌症患者中，致命的不良事件很少见。然而，肿瘤学家应该意识到依维莫司导致死亡风险的小幅增加，因此仔细选择患者进行这种治疗，并积极监测和管理依维莫司相关的毒性。

　　据我们所知，这是显示癌症患者使用依维莫司（everolimus）后治疗相关死亡率显着增加的最大和最新报告。依维莫司的 FAE 发生率为 0.7%（95% CI 0.3%–1.1%）。尽管绝对发生率较低，但与对照组相比，依维莫司治疗的患者接受治疗的总体死亡几率增加了近四倍。

　　进行分层分析以评估在依维莫司（everolimus）治疗期间死亡发生率可能较高的亚组。肿瘤亚型之间没有发现差异，同样，依维莫司单药治疗或与另一种药物联合治疗之间也没有发现差异。这仍然是一个假设生成分析，由于样本量有限，在解释这些亚组时应谨慎使用。

　　大型临床试验和 Choueiri 等人最近对 mTOR 抑制剂的荟萃分析报告了依维莫司治疗导致的死亡。发现与对照组相比，接受依维莫司或替西罗莫司的患者发生致命药物相关死亡的风险增加。Choueiri 等人分析的所有依维莫司试验。被纳入我们的荟萃分析。然而，我们的研究还分析了来自 GeparQuinto、GINECO、EXIST-1 和 EXIST-2 试验的其他数据，这些数据未包含在 Choueiri 等人的出版物中。这些试验没有包括在他们的分析中，可能是因为在他们准备手稿时还没有公布的数据，或者一些研究不符合他们的资格标准。与我们的结果相比，研究人员报告依维莫司亚组的死亡率更高，为 3.2%（95% CI 2.1%–4.8%）。重要的是，作者在他们的分析中包括了暴露于实验性治疗 30 天内的所有死亡。相比之下，我们的研究包括与不良事件相关的死亡，这比他们分析中使用的定义更不具有包容性，并且可能解释了这种差异。Choueiri 等人的荟萃分析显示，对照组中 FAE 的发生率也更高。（在我们的荟萃分析中为 1.2% 与 0.4%），这与试验设计中的上述差异一致。两项荟萃分析中药物相关死亡的原因相似，感染是主要原因。Choueiri 等人报告急性肾功能衰竭是第二常见的原因。与我们的荟萃分析相反，后者将心肺功能衰竭列为第二大常见原因，其次是急性肾功能衰竭。这种差异可能是由于特定 FAE 的数量非常少，并且在我们的荟萃分析中排除了使用替西罗莫司的研究。此外，与我们的分析相反，Choueiri 等人。还分析了治疗持续时间较长的试验（定义为大于所有试验中治疗持续时间的中位数）与治疗时间较短的试验之间的 FAE 率。他们发现这些研究之间 FAE 的发生率没有差异。

　　接受依维莫司（everolimus）治疗的癌症患者治疗相关死亡的风险增加。尽管总体发生率仍然很低，但与对照组相比，与依维莫司治疗不良事件相关的患者死亡人数增加的优势比显着。鉴于这种 mTOR 抑制剂在治疗多种癌症方面的广泛使用迅速增加，这在临床上是相关的。尽管依维莫司对多种肿瘤类型患者的预后产生了显着影响，但临床医生应意识到这些事件的发生，并应密切监测患者的药物相关毒性。随着证明其抗癌功效的证据不断发表，依维莫司或其他 mTOR 抑制剂的使用将在癌症患者中增加。

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