瑞戈非尼(regorafenib)作为二线用药的治疗效果

　　瑞戈非尼（regorafenib）的治疗效果先前已在 III 期试验中在索拉非尼治疗期间疾病进展的晚期肝细胞癌 (HCC) 和 Child-Pugh A 级 (CP-A) 患者中得到证实。然而，对于 CP-A 以外的晚期 HCC 患者，治疗选择是有限的。在本研究中，我们旨在评估瑞戈非尼对包括 Child-Pugh B 级 (CP-B) 在内的晚期 HCC 患者的治疗效果。

　　我们回顾性分析了2017年7月至2018年4月在我院索拉非尼单药治疗后接受瑞戈非尼治疗并随访至2019年9月的21例晚期HCC患者的病历。根据肝功能和索拉非尼期间发生的不良事件对患者进行分类治疗并开始使用瑞戈非尼，并根据主治医师的判断预先确定减少的起始剂量以及剂量减少和时间表更改。

　　在瑞戈非尼开始治疗时，分别有 13 名和 8 名患者被归类为 CP-A 和 CP-B。在所有患有 CP-B 的患者中，瑞戈非尼的起始剂量都降低了，并且预定义的起始剂量组适用于 17 (81%) 名患者。CP-A 和 CP-B 患者瑞戈非尼治疗的中位持续时间分别为 4.1 个月和 2.0 个月，无显着差异。瑞戈非尼启动 (OS-r) 和索拉非尼启动 (OS-s) 的中位总生存期分别为 13.2 个月和 30.9 个月。亚组分析中，CP-A患者OS-r为16.3个月，CP-B患者OS-r为10.1个月，差异无统计学意义（P = .44)，而改良白蛋白-胆红素 1/2a 级患者的 OS-r 为 16.3 个月，2b 级患者的 OS-r 为 13.2 个月，无显着差异。CP-A和CP-B之间≥3级不良事件的发生率没有明显差异。OS-r 和 OS-s 显着相关。

　　即使是肝功能受损的患者，也可以根据肝功能受损和治疗前的不良事件安全地减少瑞戈非尼的起始剂量，从而达到预期的治疗效果。对于肝功能受损的患者，在索拉非尼单药治疗后，瑞戈非尼可能被认为是一种有效的治疗方法。

　　在本研究中，我们对索拉非尼单药治疗后接受瑞戈非尼作为二线化疗的晚期 HCC 患者进行了回顾性分析，包括临床实践中的 CP-B 患者。除了开始治疗后的剂量减少和时间表改变外，根据肝功能和索拉非尼治疗期间发生的不良事件将患者分为4组；为每组设定瑞戈非尼的起始剂量。对 17 名 (81%) 患者施用了预定义的起始剂量组，并在 HCC 和 CP-A 和 CP-B 患者中产生了相似的生存获益和≥3 级不良事件的发生率。此外，OS-r 和 OS-s 显着相关。

　　在 RESORCE 试验中，仅包括 CP-A 患者。尽管索拉非尼治疗后出现CP-B的晚期HCC患者较多，但瑞戈非尼（regorafenib）在这些患者中的治疗效果尚未得到充分验证。在对接受索拉非尼治疗晚期 HCC 的长期生存者的分析中，长期继续使用索拉非尼被认为是一个良好的预后因素，一些长期生存者开始降低索拉非尼的起始剂量，这取决于他们的个体临床特征。此外，在瑞戈非尼治疗胃肠道间质瘤和结直肠癌中，可以通过减少剂量或根据先前治疗期间发生的不良事件改变给药时间表来抑制不良事件的复发或恶化，同时继续治疗。[14,15]这表明根据晚期 HCC 患者的临床特征减少瑞戈非尼的起始剂量可改善其预后。我们利用索拉非尼治疗期间的肝功能和不良事件作为患者的决定标准来确定瑞戈非尼的起始剂量。在 GIDEON 研究中，CP-A 和 CP-B 患者索拉非尼的起始剂量没有显着差异，导致索拉非尼的安全性相当，导致治疗中断的不良事件在 CP-B 中比在 CP-B 中更常见在 CP-A 中。因此，我们将患者分为 4 组，主要是根据索拉非尼给药期间的不良事件；在开始瑞戈非尼（regorafenib）后，每组都接受了减少的起始剂量以及剂量减少和时间表改变。此外，如果在索拉非尼给药期间发生 3 级不良事件，则进一步降低 CP-B 患者的瑞戈非尼起始剂量。因此，预定义的起始剂量组应用于 21 名患者中的 17 名 (81%)，并且在我们的研究中获得了与 RESORCE 研究相当的生存率和不良事件发生率。此外，在亚组分析中，在接受瑞戈非尼治疗前，CP-A 和 CP-B 患者以及 mALBI 1/2a 级和 2b 级患者的 mOS 具有可比性。在酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗不可切除的 HCC 中，虽然只检查了少数患者，但有人提出，减少瑞戈非尼的起始剂量对CP-B或mALBI 2b级肝功能差的患者有良好的治疗效果。此外，在确定瑞戈非尼起始剂量的分类中，CP分类与各组之间严重不良事件的发生率没有显着差异，这表明减少瑞戈非尼起始剂量可能有助于减少严重不良事件的发生。肝功能不全患者的事件。

　　在日本对索拉非尼单药治疗难治或不耐受后接受瑞戈非尼（regorafenib）治疗的患者进行的一项观察性研究中，据报道，开始瑞戈非尼（regorafenib）治疗后的 mPFS 和 mOS 分别为 6.9 和 17.3 个月。与我们的研究相比，mPFS 和 mOS 更好，但 CP-B 患者的比例在本研究中为 9%，在我们的研究中为 38%。因此，认为预后差异是由于纳入更多肝功能障碍患者所致。相比之下，一项针对索拉非尼失败后给予瑞戈非尼的患者的观察性研究，包括韩国所有患者中 10% 的 CP-B 和 CP-C，报告 mPFS 为 3.7 个月，这比我们在研究中观察到的要差（4.1 个月），1 年总生存率为 54.6%，分析时未达到 mOS。与本研究中瑞戈非尼治疗的中位持续时间（2.4 个月）相比，我们的研究中（2.8 个月）略长，尽管 CP-B 患者的比例较高（38%）。由于根据患者的临床特征减少瑞戈非尼的起始剂量而长期继续瑞戈非尼治疗可以解释这些研究之间 mPFS 的差异。此外，我们的研究中有 8 名患者（38%）在瑞戈非尼后接受了乐伐替尼作为三线化疗，而在韩国的观察性研究中，则使用了其他全身化疗，因此本研究对生存时间的附加分析结果预计。在 REFLECT 试验中，乐伐替尼被证明作为不可切除的晚期 HCC 的一线化疗有效，据报道，无论过去的 TKI 治疗如何，乐伐替尼后的治疗反应和不良事件发生率相似。

　　在日本已批准作为不可切除 HCC 分子靶向药物的药物中，瑞戈非尼（regorafenib）和雷莫芦单抗在 III 期试验中显示出作为索拉非尼和瑞戈非尼后二线化疗的疗效，因为雷莫芦单抗仅适用于血清 AFP 患者400 ng/mL 或更高的值。在我们的研究中，索拉非尼开始使用的 mOS 与瑞戈非尼开始使用后的 mOS 相关。先前的研究报道，索拉非尼治疗后的生存时间与晚期 HCC 中索拉非尼治疗失败后的生存时间相关。这表明索拉非尼后二线治疗选择的重要性，表明瑞戈非尼作为治疗选择的有效性。

　　在我们的研究中，我们回顾性分析了在索拉非尼后接受瑞戈非尼（regorafenib）作为二线化疗的晚期 HCC 患者，包括肝功能差 CP-B 或 mALBI 2b 级的患者。提示即使是肝功能受损的晚期 HCC 患者，根据索拉非尼治疗期间肝功能下降和不良事件的情况，通过降低瑞戈非尼的起始剂量，在保持安全性的同时也取得了良好的治疗效果，表明瑞戈非尼作为治疗即使在肝功能受损的晚期 HCC 患者中，索拉非尼治疗后的选择。

　　微信扫描下方二维码了解更多：