瑞戈非尼/瑞格非尼治疗结直肠癌的分子学研究

　　瑞戈非尼/瑞格非尼是一种多靶点激酶抑制剂，被批准用于治疗对标准化疗无效的转移性结直肠癌患者。与索拉非尼类似，该药物最初是作为 RAF1 抑制剂开发的。然而，激酶抑制特性与索拉非尼不同。无论主要致癌基因的突变状态如何，广谱的激酶抑制诱导了广泛的药物敏感性。该药物的主要治疗作用是通过多种作用机制抗血管生成和重塑肿瘤微环境。VEGF 受体和 TIE2 的双重阻断可导致附加的抗血管生成作用和对血管稳定性的暗示性独特调节。此外，它还能抑制 VEGF 抑制的分子逃逸途径（例如，FGF、PIGF 和 PDGF 信号传导），即使在对 VEGF 抑制剂耐药的肿瘤中，也能发挥其持续的抗血管生成作用。此外，瑞戈非尼具有通过巨噬细胞调节增强抗肿瘤免疫的重要作用。

　　基于这个概念，最近启动了临床试验，以开发与免疫检查点抑制剂的联合策略。与瑞戈非尼/瑞格非尼在新策略中引起的临床益处和进展相反，目前尚未确定预测性生物标志物。在本综述中，我们重新审视并总结了瑞戈非尼独特的作用机制。该综述可以突出分子见解，并为寻找用于接受瑞戈非尼治疗的转移性结直肠癌患者的预测性生物标志物提供一些视角。瑞戈非尼具有通过巨噬细胞调节增强抗肿瘤免疫的重要作用。

　　瑞戈非尼/瑞格非尼是一种独特的药物，可抑制 TIE2 和 VEGFR。肿瘤血管系统中的 ANG2 上调已被认为是对 VEGF 通路抑制产生抗性的潜在机制。因此，与完全抑制 VEGFRs 相比，同时抑制 ANG2-TIE2 和 VEGF 通路可能是克服耐药性的更有效策略。值得注意的是，已经表明 ANG2 和 VEGF 阻断的组合增加了抗肿瘤作用，与仅 VEGF 阻断相比，诱导了额外的血管稳定作用。然而，ANG1 – TIE2 信号抑制的效果与 ANG2 – TIE2 抑制不具有可比性。CRC 细胞的临床前研究表明，选择性 ANG2 抑制对抗血管生成和血管正常化有效。相反，选择性 ANG1 抑制效果要差得多。在TIE2和VEGFRs双重阻断中，肿瘤血管缩小效果有明显增强。然而，血管正常化的影响是否变得协同仍不清楚。具体来说，这是因为 ANG1-TIE2 轴有助于血管稳定，而 ANG2-TIE2 和 VEGF-VEGFR 轴则有助于血管不稳定。在 CRC 细胞中，由于缺乏 ANG1 的稳定作用，ANG1 和 ANG2 的联合抑制有利于肿瘤血管异常。因此，有人推测 ANG1-TIE2、ANG2-TIE2 和 VEGF-VEGFR 之间的平衡在瑞戈非尼后血管正常化中起重要作用。重要的是，这可能会影响抗肿瘤效果，因为肿瘤血管系统的正常化在抗血管生成治疗中非常有效。基于这一观察，TIE2 通路抑制作为瑞戈非尼治疗功效的一部分的重要性仍有待进一步研究。

　　许多旨在确定瑞戈非尼/瑞格非尼疗效预测标志物的探索性研究都集中在以下因素上：癌基因突变、基因表达、血浆蛋白、循环肿瘤 DNA 水平、MSI 状态和原发肿瘤侧面。目前，还没有经过验证的瑞戈非尼生物标志物。然而，CORRECT 和 CONCUR 试验的生物标志物研究结果是有益的，因为这两项 III 期试验都包括对照安慰剂组。这允许评估每个生物标志物对瑞戈非尼与安慰剂相比的益处的预测值。值得注意的是，对来自 CORRECT 试验的样本进行了一种使用非侵入性液体活检的新方法。与档案肿瘤组织的 DNA 分析相比，循环 DNA 的肿瘤基因分型具有明显的优势。具体来说，它的价值是基于它不受肿瘤内异质性限制的事实。此外，无创采样允许实时评估，而档案组织分析无法显示整个治疗期间发生的基因型变化。在 CORRECT 试验中，从循环肿瘤 DNA 中鉴定的KRAS和PIK3CA突变状态没有预测价值。根据突变状态，所有亚组都显示了瑞戈非尼/瑞格非尼的益处。BRAF突变未在相关分析中进行评估，因为其突变频率较低。在该试验评估的 15 种血浆蛋白中，sTIE1 具有预测 OS 的潜力。值得注意的是，其高浓度与更大的瑞戈非尼益处相关。然而，在多变量分析中，这种关联并不显着。

　　这一观察结果得到另一项肾细胞癌试验的支持，表明与低浓度 sTIE1 患者相比，瑞戈非尼/瑞格非尼在高 sTIE1 浓度的患者中诱导更大的肿瘤缩小。如前所述，TIE1 在肿瘤中作为促血管生成因子发挥作用。然而，这种蛋白质的可溶性构象的临床意义仍不清楚。在 CORRECT 试验中进行的单核苷酸多态性 (SNP) 初步分析中，VEGFASNP 与瑞戈非尼获益无关。相反，TIE2的 SNP(rs7024233) 似乎具有一定的预测价值。该试验中的另一项探索性分析表明，基于综合基因表达数据的分子亚型可能会从瑞戈非尼中获得不同的益处。然而，无法排除与某些亚型患者数量少相关的潜在偏倚。此外，尽管 MSI 高肿瘤患者的临床获益似乎较差，但未观察到 MSI 状态与瑞戈非尼获益之间存在显着关联。在 CONCUR 试验中，作者报告了血浆蛋白生物标志物的分析，这与 CORRECT 试验中评估的那些几乎相同。在这项生物标志物研究中，ANG2 被证明只是一个预后标志物。其升高的水平与较差的 OS 相关。值得注意的是，所分析的血浆蛋白均不能预测瑞戈非尼的获益。综上所述，基于这些发现，目前无法通过经验证的生物标志物预测瑞戈非尼治疗的结果。

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