多吉美/索拉非尼诱导DNA甲基化组的变异

　　多吉美/索拉非尼目前用于治疗晚期和/或不可切除的肝细胞癌（HCC），但中位生存期仅增加了 3 个月。此外，多吉美/索拉非尼有严重的副作用，患者很快就会产生耐药性。DNA 甲基化等表观遗传改变在 HCC 的发展和进展中起决定性作用。据我们所知，没有研究分析用索拉非尼治疗的 HCC 细胞的整体 DNA 甲基化变化。使用 MeDip 芯片技术，我们在索拉非尼处理的 HA22T/VGH 细胞中与未处理的细胞相比发现了 1230 个差异甲基化基因。基因本体论和通路分析允许识别参与肿瘤发生和癌症进展的几种丰富的信号通路。在差异甲基化的基因中，我们发现了与细胞凋亡相关的基因，血管生成和侵袭，以及属于已知在 HCC 中失调的通路的基因，如 RAF/MEK/ERK、JAK-STAT、PI3K/AKT/mTOR 和 NF-κB。

　　总的来说，我们发现在多吉美/索拉非尼治疗后，癌基因趋于高甲基化，抑癌基因趋于低甲基化。最后，我们使用 COBRA 分析和直接亚硫酸氢盐测序验证了发现差异甲基化的几个基因的 MeDip-chip 结果，例如 BIRC3、FOXO3、MAPK3、SMAD2 和 TSC2，并评估了它们的 mRNA 表达。我们的研究结果表明，索拉非尼可能会影响 HCC 细胞中与癌症相关过程和途径相关的基因的甲基化水平，其中一些先前已被描述为索拉非尼直接靶向。JAK-STAT、PI3K/AKT/mTOR 和 NF-κB。

　　多吉美/索拉非尼是第一种旨在抑制 RAF 激酶活性的多激酶抑制剂，目前是晚期和/或不可切除肝细胞癌的唯一治疗选择。尽管 SHARP和其他临床试验证实了索拉非尼与安慰剂相比的有效性，但接受索拉非尼治疗的患者的中位生存期比接受安慰剂的患者长近 3 个月。此外，索拉非尼具有严重的副作用，患者很快就会产生耐药性。众所周知，除了基因突变外，表观遗传改变在癌症的发展和进展中也起着累加作用。

　　据我们所知，没有关于多吉美/索拉非尼对癌细胞整体 DNA 甲基化变化影响的研究。在这项对 HCC 衍生细胞（未分化的 HA22T/VGH 细胞）进行的新研究中，获得的数据显示索拉非尼介导了 1280 个区域的 DNA 甲基化变异，对应于 1230 个独特的基因。我们认为这是我们工作的主要新颖之处。通过功能富集分析获得的数据首次表明，HA22T/VGH 细胞中的索拉非尼影响了已知与肿瘤发生和/或癌症进展相关的不同基因的甲基化水平（即在细胞凋亡、侵袭和血管生成以及重要信号通路在肝细胞癌）。

　　总之，这是第一项分析多吉美/索拉非尼在癌细胞中，特别是在 HCC 索拉非尼敏感的 HA22T/VGH 细胞中诱导的整体 DNA 甲基化变化的研究。我们的数据显示，索拉非尼影响了许多参与肿瘤发生和癌症进展的基因的 DNA 甲基化状态，总体趋势是癌基因高度甲基化和抑癌基因低甲基化。这些基因参与了细胞凋亡、侵袭和血管生成等过程，以及不同的信号通路在 HCC 中失调。微信扫描下方二维码了解更多：