帕唑帕尼(Pazopanib)联合西妥昔单抗治疗复发性头颈部鳞癌

　　血管生成是头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的标志，也是对 EGFR 抑制产生耐药性的机制。我们研究了血管生成抑制剂帕唑帕尼（Pazopanib）联合 EGFR 抑制剂西妥昔单抗在复发性或转移性 HNSCC 患者中的安全性和潜在活性。

　　我们使用标准的 3 + 3 设计进行了一项开放标签、单中心、剂量递增的 1b 期试验，然后是扩展队列阶段。符合条件的参与者是组织学或细胞学证实的复发性或转移性 HNSCC 患者，年龄至少 18 岁，根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版具有可测量的疾病，并且东部肿瘤合作组的表现状态为 0-1。在剂量递增期间，帕唑帕尼口服混悬液以 200 毫克/天、400 毫克/天、600 毫克/天或 800 毫克/天的剂量在 8 周周期内每天给药，西妥昔单抗每周静脉给药一次（400 毫克/天） m2第一次剂量和 250 mg/m2在连续循环中）。主要终点是确定帕唑帕尼联合西妥昔单抗的最大耐受剂量或推荐的 2 期剂量。根据方案进行分析。

　　2013 年 6 月 5 日至 2017 年 4 月 4 日期间，我们招募了 22 名患者进入试验的 1b 期，即剂量递增阶段。未达到帕唑帕尼（Pazopanib）联合西妥昔单抗的最大耐受剂量。帕唑帕尼 400 毫克/天（中性粒细胞减少伴感染）、600 毫克/天（蛋白尿）和 800 毫克/天（疲劳）在剂量递增期间发生单次剂量限制性毒性事件（均为 3 级）。已确定的组合的 2 期推荐剂量是在每个 8 周的周期内帕唑帕尼 800 毫克/天，加上西妥昔单抗 400 毫克/米2在第 1 周期的第 1 天，然后西妥昔单抗 250 毫克/米2每周。另有 9 名患者被纳入扩展队列，并使用既定的推荐 2 期剂量进行治疗。所有患者最常见的（3-4 级）不良事件是高血压（31 人中的 10 人 [32%]）、淋巴细胞计数减少（7 人 [23%]）和吞咽困难（7 人 [23%]）。没有与治疗相关的死亡。根据研究者的评估，31 名患者中有 11 名（35%；95% CI 19·2–54·6）达到了总体反应；两个 (6%) 有完全响应，九个 (29%) 有部分响应。在 11 名未使用过铂类和未使用过西妥昔单抗的疾病患者中有 6 名 (55%)、12 名对西妥昔单抗耐药的患者中有 3 名 (25%) 以及 18 名使用铂类药物的患者中有 5 名 (28%) 也观察到了肿瘤反应。抵抗疾病。

　　对于复发性或转移性 HNSCC 患者，帕唑帕尼（Pazopanib）以 800 毫克/天的剂量与标准每周西妥昔单抗联合给药是可行的。这种联合疗法观察到了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性，并需要在随机试验中进一步验证。

　　该试验的结果确定了将帕唑帕尼（Pazopanib）和西妥昔单抗的新型组合用于耐药或转移性 HNSCC 患者的可行性。据我们所知，这是第一项将血管生成抑制剂帕唑帕尼与 EGFR 抑制剂西妥昔单抗联合的临床研究。帕唑帕尼混悬剂的 2 期推荐剂量为 800 毫克/天，与标准剂量的每周一次的西妥昔单抗联合使用。没有评估更高剂量的帕唑帕尼，因为在测试的四个剂量中都观察到了肿瘤反应，即使在西妥昔单抗耐药的疾病中也是如此。此外，美国食品和药物管理局批准的帕唑帕尼片单药治疗晚期肾细胞癌的剂量为 800 毫克/天。

　　归因于帕唑帕尼（Pazopanib）的不良事件与归因于西妥昔单抗的不良事件不同。在该试验中，联合用药的非重叠不良事件的耐受性良好。归因于帕唑帕尼的剂量限制性毒性事件包括中性粒细胞减少、蛋白尿和疲劳。帕唑帕尼在所有周期中最常见的 3 级不良事件是高血压、贫血、疲劳、低白蛋白血症、中性粒细胞减少症和腹泻。没有发生 4 级不良事件或治疗相关死亡。分别有 2 名和 3 名患者发生了 3 级瘘管和静脉血栓栓塞；然而，很难确定帕唑帕尼对这些不良事件的影响，因为两者都可能是由实际疾病或其他原因引起的。西妥昔单抗治疗的典型不良事件（如皮疹和输液反应）26个，未因帕唑帕尼的共同给药而改变。

　　总之，这项 1b 期和扩展研究表明，帕唑帕尼（Pazopanib）和西妥昔单抗的组合可耐受且可行，可用于治疗耐药或转移性 HNSCC 患者。推荐用于 2 期试验的帕唑帕尼混悬液制剂的剂量为 800 毫克/天，在一个周期为 8 周的周期内，与标准的每周一次的西妥昔单抗联合使用。即使在西妥昔单抗耐药或铂耐药的 HNSCC 患者中，这种联合疗法也观察到了令人鼓舞的初步抗肿瘤活性；这些结果值得在随机试验中进一步验证。微信扫描下方二维码了解更多：