米托坦/密妥坦术后辅助治疗肾上腺皮质癌的不良反应

　　米托坦/密妥坦是唯一被批准用于治疗肾上腺皮质癌的药物。尽管米托坦是农药二氯二苯基三氯乙烷 (DDT) 的衍生物，但关于其毒性的数据有限。在此，我们报告了米托坦不良事件的类型和频率，以及用于处理 74 名米托坦治疗患者毒性的支持疗法。除了预期的糖皮质激素不足之外，相当多的患者还存在盐皮质激素缺乏、甲状腺功能减退和睾丸功能受损，而有生育能力的女性在米托坦治疗期间经常出现卵巢囊肿。> 30% 的患者需要多种激素替代疗法。50% 的患者使用他汀类药物治疗显着的高胆固醇血症。支持疗法能够逆转生化改变，尽管由于与米托坦的药代动力学相互作用，经常使用更高的剂量。我们的研究强调需要一种谨慎和全面的方法来管理米托坦毒性，使辅助治疗对患者更安全、更容易。

　　在本研究中，我们在单中心辅助治疗的相当大的 ACC 患者队列中对米托坦的内分泌和代谢毒性进行了系统评估，而之前的研究主要集中在一次单一的不良反应上。并包括小范围的患者，这些患者通常接受米托坦以外的其他药物治疗。因此，我们能够估计不同不良反应的发生频率和时间，并且我们还监测了引入特定疗法引起的变化。我们选择了接受辅助治疗但没有疾病的患者；因此，我们的研究结果不受可能的肿瘤激素分泌、癌症消耗综合征或伴随化疗的混杂效应的影响。

　　考虑到米托坦/密妥坦仍然是晚期 ACC 的主要疗法并且该药物也被推荐作为根治性手术后复发风险高的 ACC 患者的辅助措施。药物毒性是一个引人注目的问题，特别是在辅助治疗中，因为在没有疾病的患者中证明治疗相关问题的合理性可能更加困难。迅速识别和管理辅助米托坦治疗的不良反应是使长期米托坦治疗可行、提高患者依从性和提供可接受的生活质量的关键。

　　大多数不良反应是药物作用机制的预期结果，即，由于米托坦/密妥坦促肾上腺皮质激素活性抑制类固醇生成导致肾上腺功能不全，以及由于羟甲基戊二酸辅酶 A (HMGCoA) 还原酶的刺激引起的高胆固醇血症。然而，许多影响，例如甲状腺和性腺功能的改变，人们还不太清楚。关于该主题的文献数据有限，据我们所知，尚未对特定疗法的结果进行评估。尽管由于其回顾性而存在内在限制，但本研究提供了一些有趣的发现，扩展了先前的知识。

　　由于认为米托坦会导致皮质醇缺乏，因此我们没有关注这一特定影响，这是我们小组之前工作的主题。然而，我们观察到，只有三分之一接受米托坦/密妥坦治疗的患者需要更换氟氢可的松，这证实了肾小球带对米托坦的肾上腺素溶解作用更具抵抗力的观点。有趣的是，在引入氟氢可的松后，大多数患者的 PRA 值降低，而其中一些患者的 PRA 值仍然很高，这可能是替代不足的标志。这一发现表明米托坦可能会增强氟氢可的松的代谢，就像糖皮质激素的情况一样，因此与艾迪生病相比，需要更高剂量的糖皮质激素和盐皮质激素。

　　一半的患者在米托坦治疗期间出现血脂异常，在许多情况下是在治疗开始几个月后。米托坦诱导一种特殊的脂质模式，其特征是 HDL 而非 LDL 胆固醇显着增加，同时甘油三酯增加，如先前报道的。目前尚不清楚这种脂质特征是否会使接受米托坦治疗的 ACC 患者发生心血管事件的风险更高。然而，最近对 HDL 胆固醇的保护作用提出了质疑，因为没有干预研究表明增加 HDL 胆固醇与减少心血管事件有关。这增加了治疗米托坦引起的血脂异常的选择的不确定性。在我们的队列中，首选的降脂药物是瑞舒伐他汀，因为它不通过 CYP3A4 系统代谢，而后者是由米托坦诱导的。我们观察到接受瑞舒伐他汀 10 或 20 毫克/天剂量治疗的患者之间存在显着差异。在第一组中，低密度脂蛋白胆固醇的降低百分比远低于预期（在我们的患者中为 -6%，而在一般人群中报告的为 -43%），而在第二组中，降低的目标实现了（我们患者的 -44% 与普通人群的 -48%）。这一新发现表明米托坦可能通过 CYP3A4 独立途径干扰瑞舒伐他汀的代谢。

　　值得注意的是，在达到目标米托坦/密妥坦水平 (≥14 mg/dL) 之前，相关数量的患者出现了副作用。因此，这个被广泛接受的药物疗效临界值不应被视为安全阈值，而且暴露于较低米托坦水平的患者应仔细监测不想要的事件。微信扫描下方二维码了解更多：