尼达尼布(nintedanib)对慢性缺氧患者肺动脉高压的影响

　　尼达尼布（nintedanib）是受体酪氨酸激酶抑制剂，包括血管内皮生长因子受体，但其对慢性缺氧特发性肺纤维化 (IPF) 患者肺动脉高压 (PH) 的影响尚不清楚。

　　方法

　　该研究包括一项尼达尼布前瞻性研究和历史对照研究。在 nintedanib 前瞻性研究中，对 16 名开始使用 nintedanib 的 IPF 患者在 48 周内的六个点使用经胸超声心动图测量的肺动脉收缩压 (PASP) 进行了评估。在历史对照研究中，比较了接受（n = 16）和不接受（n = 15）尼达尼布治疗的患者之间 PASP 的调整年度变化。

　　结果

　　在尼达尼布前瞻性研究中，开始尼达尼布治疗后 48 周的平均 PASP 显着高于基线时。当IPF患者分为两组时，IPF患者有或没有长期氧疗（LTOT），48周时的平均PASP显着高于仅接受LTOT的IPF患者（P = 0.001）。在历史对照研究中，在考虑没有 LTOT 的患者时，接受尼达尼布治疗的 IPF 患者的 PASP 调整后年度变化显着低于未接受抗纤维化药物治疗的患者（0.26 mmHg vs 7.05 mmHg；P = 0.011）。

　　结论

　　我们发现尼达尼布（nintedanib）对有或没有 LTOT 的 IPF 患者 PH 的不同影响。尼达尼布可能对 LTOT 的 IPF 患者的 PH 产生不利影响。相反，尼达尼布治疗可能有益于没有 LTOT 的 IPF 患者的 PH。

　　本研究是首次对有或没有 LTOT 的 IPF 患者开始尼达尼布（nintedanib）治疗后 PH 的前瞻性超声心动图评估。我们的前瞻性研究比较了尼达尼布对有或没有 LTOT 的 IPF 患者的影响，结果表明，在有 LTOT 的 IPF 患者中，在开始使用尼达尼布后 48 周时的 PASP 显着增加，但在没有 LTOT 的 IPF 患者中没有显着增加。此外，我们的回顾性研究表明，尼达尼布治疗的未接受 LTOT 的 IPF 患者的 PASP 调整后年度变化没有变化或下降，但接受尼达尼布治疗的 LTOT 的 IPF 患者的 PASP 调整后年度变化与未使用抗纤维化药物的患者相似。总的来说，尼达尼布可能导致缺氧 IPF 患者的 PH 恶化；相反，尼达尼布可以预防含氧量正常的 IPF 患者的 PH。我们的结果可能表明，在 LTOT 的 IPF 患者或缺氧的 IPF 患者中开始使用尼达尼布后，医生应该意识到 PH 的恶化。此外，尼达尼布治疗可能对发生严重呼吸衰竭之前的 IPF 患者有益。

　　尼达尼布（nintedanib）对缺氧 IPF 患者 PH 的不利影响部分可以解释为以下发现：与未经 SU5416 治疗的缺氧对照小鼠相比，在用 VEGF-2 受体选择性抑制剂 (SU5416) 治疗的缺氧小鼠中观察到严重 PH 恶化。至少作为 VEGF-2 受体抑制剂，尼达尼布治疗缺氧 IPF 患者可能会导致与该缺氧动物模型类似的后果。一些研究报告了慢性呼吸系统疾病患者氧疗依从性差，并且 LTOT 患者在运动过程中可能经常暴露于缺氧状态。同样，在我们的研究中，患有 LTOT 的 IPF 患者可能经常暴露于缺氧环境中。因此，用尼达尼布治疗缺氧的 IPF 患者可能会引起 LTOT 的 IPF 患者的 PH。事实上，下村等人。有报道称，在合并慢性缺氧的 IPF 患者中，使用尼达尼布会加重 PH 。

　　尼达尼布（nintedanib）对常氧性 IPF 患者 PH 的保护作用目前尚不清楚，但最近的一份评估尼达尼布对大鼠 PH 模型中人肺微血管内皮细胞 (MVEC) 增殖影响的报告表明，尼达尼布本身可能具有保护作用。对右心室肥大的影响。在本报告中，尼达尼布降低了从对照患者获得的对照 MVEC 的 VEGF 诱导增殖，尼达尼布以剂量依赖性方式抑制 VEGF 刺激的 ERK1/2 磷酸化。在 SU5416 诱导的 PH 大鼠模型中，首先暴露于 10% 缺氧环境 4 周，然后暴露于常氧环境 4 周，随后的常氧尼达尼布治疗表现出较少的扩张，并减少纤维化和肥大，并减少右心室中的胶原沉积。这可以部分解释为暴露于尼达尼布的心脏成纤维细胞的纤连蛋白产生减少。此外，尼达尼布对肺纤维化自然进展的预防作用也可以预防 IPF 患者 PH 的恶化，总的来说，尼达尼布可以防止常氧 IPF 患者的 PH 恶化。需要进一步的研究来揭示尼达尼布对 PH 影响的综合机制。

　　应该解决这项研究的几个局限性。首先，这是一项样本量相对较小的单中心研究。其次，尼达尼布前瞻性研究仅包括接受尼达尼布治疗的患者，没有进行对照组。然而，历史控制被用作类似于先前研究的控制臂。此外，我们每年至少定期进行一次 TTE，以检测所有间质性肺炎（包括 IPF）患者 PH 的早期发作和恶化。因此，我们认为在历史对照组中进行超声心动图的这种选择偏差可能很小。第三，我们无法评估右心导管测试。第四，超声心动图评估中的三尖瓣环平面收缩偏移、组织多普勒成像收缩期壁运动速度和 Tei 指数未包括在内，因为在我们的研究中未从 IPF 患者获得高质量的 RV 聚焦图像。

　　在此时间超声心动图评估中，我们检查了尼达尼布（nintedanib）对有或没有 LTOT 的 IPF 患者 PH 的不同影响。尼达尼布可能对 LTOT 的 IPF 患者的 PH 产生不利影响。相反，尼达尼布治疗也可能有益于没有 LTOT 的 IPF 患者的 PH。因此，对于呼吸衰竭的 IPF 患者，早期尼达尼布治疗可能比开始缺氧治疗更有益。前瞻性随机安慰剂对照试验有望在保护 IPF 患者 PH 进展方面阐明适当的尼达尼布治疗。微信扫描下方二维码了解更多：