乐伐替尼(E7080)剂量注意事项

　　乐伐替尼（E7080）是一种 I 型酪氨酸激酶抑制剂，在癌症治疗中表现出强大的抗血管生成活性。它在多种实体瘤中显示出活性，已被批准用于分化型甲状腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌，作为单药或联合用药。此外，乐伐替尼已在其他几种肿瘤类型中显示出前景，包括髓样癌、未分化甲状腺癌、腺样囊性癌和子宫内膜癌。探索血管生成和免疫检查点抑制剂之间的协同作用，乐伐替尼/派姆单抗组合有望成为子宫内膜、肺和胃肠道恶性肿瘤的下一对活性药物。尽管活性很强，但药物可能难以耐受。用于预测疗效和毒性的剂量和生物标志物的优化将大有帮助。

　　读者将获得美国食品和药物管理局批准乐伐替尼（E7080）的最新消息，以及有关在甲状腺癌和腺样囊性癌中超说明书使用的建议。他们将熟悉常见的副作用、频率和反应的预测因素。此外，他们将了解乐伐替尼的不同优势以及原因。最后，读者可以看到将乐伐替尼和派姆单抗联合使用的最新努力，以及未解决的问题，例如这种药物的长期副作用/毒性。

　　在多项 I 期试验中，乐伐替尼的耐受性和毒性在不同肿瘤类型中单独或联合进行了测试。在有毒性的患者中，剂量调整随之而来。

　　第一项 I 期试验在 27 名患者中以 2 周开始、1 周停止的时间表在实体瘤中进行。从 0.5 mg bid 开始，剂量增加到 13、16 和 20 mg bid 在第 1 个周期中，在接受高达 13 mg bid 的患者中未观察到 G3 或 4 毒性更高的剂量。它们包括 16 毫克每天两次使 1 名患者的天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶 G3 增加，2 名每天 20 毫克时两名患者的 G3 血小板计数减少 决定在 2 周和 1 周内将乐伐替尼最高 13 毫克，每天两次从这项研究中，关闭计划可能具有可控的毒性特征。

　　另一项 I 期研究是在 87 名患者中进行的。在 28 天的周期内，乐伐替尼的剂量从每天 0.2 毫克缓慢增加到 32 毫克。在第 1、8、15、22 和 28 天进行药代动力学分析。DLT 被确定为 G3 蛋白尿，MTD 为 25 mg，每天一次。因此，当单独用于肝功能正常的实体瘤患者时，乐伐替尼的当前推荐剂量为每天 24 mg。

　　一项多中心、开放标签、I 期、剂量递增研究对标准治疗难治的 HCC 患者进行。它们根据肝功能分为 CP-A（评分，5-6）和 CP-B（评分，7-8）。乐伐替尼每天一次连续给药，为期 4 周。MTD 定义为 6 名患者在第一个周期内与≤1 DLT 相关的最大剂量。在入选的 20 名患者中（CP-A 中 9 名和 CP-B 中 11 名），CP-A 和 CP-B 中的 MTD 分别为每天 12 和 8 毫克。DLT 包括蛋白尿、肝性脑病和高胆红素血症。最常见的 G3 毒性包括 CP-A 中的高血压和 CP-B 中的高胆红素血症。3 名患者观察到 PR，14 名患者出现肿瘤缩小。

　　在一项基于人群药效学和 CP-A 的 HCC 患者的暴露-反应分析的剂量探索研究中，发现随着 HCC 患者体重的降低，AUC 增加。观察到暴露-反应关系，乐伐替尼 AUC 较高，体重较低，导致更早停药或减少剂量。体重和乐伐替尼 AUC 的最佳临界值分别为 57.8 kg 和 2,430 ng·h/mL，以预测早期停药或剂量减少的高风险组。因此，对于 ≥ 60 kg 和 < 60 kg 的患者，推荐 HCC CP-A 患者的起始剂量分别为 12 mg 和 8 mg，每天一次。

　　为了找到 RCC 的安全剂量，进行了一项联合乐伐替尼和依维莫司的 Ib 期试验来治疗该疾病。从每天 12 毫克乐伐替尼 (n= 7) 以三加三的方式开始，乐伐替尼增加到 18 毫克 (n= 11) 和 24 毫克 (n= 2) 与 5 毫克依维莫司的组合，两者都给予一天一次。经测定，MTD 为每天 18 毫克乐伐替尼和 5 毫克依维莫司。

　　在 III 期 SELECT 试验中，与乐伐替尼（E7080）治疗相关的严重 TEAE 比安慰剂组高 24%，致命率为 2.3%。血管生成抑制剂的 AE 特征包括高血压 (68%)、腹泻 (59%)、PPES (32%) 和蛋白尿 (31%)。36% 的入组患者报告了口腔炎。根据 REFLECT 试验的分析，腹泻通常在治疗早期出现并通过剂量调整来控制，与改善的 OS 相关。另一项研究发现，与没有高血压的人相比，高血压作为 TEAE 预测了更好的 PFS（18.8 个月与 12.9 个月；HR 0.59；95% CI 0.39–0.88；p= .0085）。还注意到更好的 ORR（69% 与 56%，无统计学意义）和更好的 OS（未达到与 21.7 个月；HR 0.43；95% CI 0.27–0.69；p= .0003）。65 岁以上患者的 G3 毒性百分比高于 65 岁以下患者（89% 与 67%）。

　　与索拉非尼相比，乐伐替尼（E7080）导致更多的甲状腺功能减退（16% 对 2%）和蛋白尿（25% 对 11%），但 PPES 或手足综合征（27% 对 52%）和脱发（3% 对 25 %) 在 HCC 患者中。乐伐替尼与替西罗莫司联合使用时恶化的 AEs（组合与乐伐替尼与替西罗莫司相比）包括腹泻（85% 与 72% 与 34%）、疲劳（59% 与 50% 与 36%）、呕吐（45 RCC 试验中的 % vs. 39% vs. 10%）、高胆固醇血症（33% vs. 12% vs. 16%）和外周水肿（27% vs. 15% vs. 18%）。微信扫描下方二维码了解更多：