乐伐替尼/仑伐替尼对索拉非尼耐药肝细胞癌细胞的影响

　　肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症相关死亡的主要原因之一。十多年来，索拉非尼一直被用作一线全身治疗。然而，对索拉非尼的耐药性限制了患者的反应，并在 HCC 治疗过程中构成了主要障碍。乐伐替尼/仑伐替尼已被批准作为晚期 HCC 的一线全身治疗药物，是第一个实现非劣效于索拉非尼的药物。因此，在本研究中，我们评估了乐伐替尼对索拉非尼耐药 HCC 细胞的抑制效果。关于这个主题的研究只有少数。两种人类 HCC 细胞系 Huh-7 和 Hep-3B 用于建立索拉非尼耐药性，并采用体外和体内研究。乐伐替尼主要通过 ERK 信号传导诱导 G1 细胞周期停滞来抑制索拉非尼耐药的 HCC 细胞增殖。Hep-3B 索拉非尼耐药细胞对乐伐替尼表现出部分交叉耐药性，可能是由于自噬反应性差的原因。总体而言，研究结果表明，乐伐替尼克服 HCC 索拉非尼耐药的潜在机制涉及 FGFR4-ERK 信号传导。对于已经出现索拉非尼耐药并表达 FGFR4 的不可切除的 HCC 患者，乐伐替尼可能是合适的二线治疗。

　　十年来，多激酶抑制剂索拉非尼一直被用作进行性不可切除 HCC 患者的一线治疗。然而，对索拉非尼的耐药性限制了患者的反应，并在 HCC 治疗过程中构成了主要障碍。此外，来自 REFLECT 试验的数据表明，乐伐替尼/仑伐替尼是第一个实现非劣效于索拉非尼的药物 。因此，在本研究中，我们评估了乐伐替尼对索拉非尼耐药 HCC 细胞（Huh-7SR 和 Hep-3BSR 细胞）的抑制效果。要点包括：(i) 乐伐替尼抑制索拉非尼耐药的 HCC 细胞增殖，主要是通过诱导 G1 细胞周期停滞；(ii) 乐伐替尼在克服索拉非尼耐药性方面的潜在优势可能是通过 FGFR4-ERK 信号通路实现的；(iii) 与 HBV DNA 一起，自噬反应差可能是导致部分交叉耐药的一个因素；(iv) miRNA 的改变可能有助于抑制索拉非尼耐药的 HCC 细胞生长和血管生成。

　　ERK 信号通路在抗肿瘤作用和多激酶抑制剂耐药性中起关键作用。在原发性索拉非尼耐药和获得性耐药中，ERK 的激活是促进细胞增殖的主要过程。此外，之前的研究表明，HBx 还可以激活 HCC 中的 ERK 信号通路。乐伐替尼和索拉非尼的激酶抑制特性表明乐伐替尼在抑制 FGFR4 方面更有效。此外，Huh-7SR 和 Hep-3BSR 细胞均表达 FGFR4 和 EGFR。进一步的实验表明，与索拉非尼相比，乐伐替尼/仑伐替尼在 ERK 信号抑制方面表现出更好的表现。因此，我们的研究结果表明，乐伐替尼主要通过抑制 FGFR4-ERK 信号通路来克服索拉非尼耐药。先前的研究还表明，与索拉非尼和瑞戈非尼相比，乐伐替尼可以强烈抑制 FGFR4 下游信号分子 ERK 的激活，并且高 FGFR4 水平（阳性免疫组织化学 >10% 的肿瘤细胞）是一个独立的预测因子对乐伐替尼的反应。此外，乐伐替尼通过阻断 FGFR4 增强了 HCC 中抗程序性细胞死亡-1 (PD-1) 的抗肿瘤免疫反应。然而，单独的乐伐替尼可以通过 FGFR1-3 信号传导抑制 HCC 癌症干细胞样细胞，但不能通过 FGFR4 信号传导。有趣的是，乐伐替尼还可以增加 EGFR 的表达，如先前报道的。EGFR 的激活可能导致索拉非尼或乐伐替尼耐药。乐伐替尼和吉非替尼（一种 EGFR 抑制剂）的联合治疗可能是大约 50% 具有高 EGFR 表达的晚期 HCC 患者的一种选择。联合疗法或新的激酶抑制剂（如 ERK 抑制剂）可能代表对索拉非尼耐药的 HCC 患者的有希望的策略。

　　此外，我们发现 Huh-7SR 细胞对索拉非尼和乐伐替尼/仑伐替尼表现出比 Hep-3BSR 细胞更高的自噬反应，这可能有助于 Hep-3BSR 对乐伐替尼的部分交叉耐药性。自噬在癌症发展中发挥中性、抑癌或促肿瘤作用，并且还与细胞凋亡和多药耐药相关。以往的研究表明，Hep3B和Huh7野生型细胞对索拉非尼的自噬反应不同，对索拉非尼的敏感性也不同，其中索拉非尼诱导的自噬提高了HCC细胞的死亡率。同样，在索拉非尼耐药细胞中，对乐伐替尼不同的自噬反应也可能与对乐伐替尼的敏感性改变有关。

　　总之，我们的研究表明（i）乐伐替尼/仑伐替尼克服索拉非尼耐药的优势可能是通过 FGFR4-ERK 信号通路；(ii) HBV DNA 和自噬反应性差可能是部分交叉耐药的原因；(iii) miRNA 的改变可能有助于抑制索拉非尼耐药的 HCC 细胞生长和血管生成。本研究和既往临床资料提供证据表明乐伐替尼可能是适合表达 FGFR4 且对索拉非尼耐药的不可切除 HCC 患者的二线治疗。联合治疗可能是提高一线多激酶抑制剂效率的一种有前景的方法，我们的研究是该主题的初步研究之一。HCC 患者的耐药性是一个需要克服的巨大障碍。降低一线治疗耐药性和扩大二线治疗的效率可能会延长患者的生存时间。因此，需要进一步的研究和临床试验。微信扫描下方二维码了解更多：