他达拉非(tadalafil)治疗对脓毒症肾损伤的影响

　　脓毒症是对全身细菌的炎症反应，是导致死亡和经济成本的重要原因。本研究的目的是确定在盲肠结扎和穿刺 (CLP) 大鼠的脓毒症模型中，他达拉非（tadalafil）是否对脓毒症具有预防作用。

　　材料和方法

　　将大鼠随机分成组，每组 10 只大鼠：（i）假手术（对照组），（ii）未治疗的脓毒症组，（iii）用 5mg/kg 他达拉非治疗的脓毒症组和（iv）治疗的脓毒症组10mg/kg他达拉非。使用 CLP 在大鼠中诱导多微生物脓毒症模型。16h后处死大鼠，采集血液和肾组织进行生化和组织病理学研究。

　　结果

　　与未治疗的脓毒症组相比，接受他达拉非（tadalafil）治疗的脓毒症组的炎症参数 IL-6 水平显着降低（p<0.05）。在组织病理学方面，与未治疗的脓毒症组相比，接受他达拉非治疗的脓毒症组的肾组织炎症评分显着降低（p<0.05）。此外，接受他达拉非治疗的脓毒症大鼠的肌酐和胱抑素 C 水平明显低于脓毒症大鼠 (p<0.05)。

　　结论

　　在这项研究中，他达拉非（tadalafil）通过在 CLP 诱导的多微生物脓毒症模型中抑制脓毒症大鼠血清和肾组织中的炎症，对脓毒症相关损伤具有预防作用。

　　血清和肾组织的生化和组织病理学分析均表明，他达拉非对脓毒症患者的肾损伤具有保护作用。这种保护作用可能源于对由多种微生物败血症引起的组织损伤所涉及的氧化应激和炎症的抑制。在组织病理学分析中，肾组织炎症评分的降低也证明了它的抗炎作用。他达拉非（tadalafil）可能通过增加 cGMP 和 NO 的水平而表现出这种作用，这与脓毒症过程中发生的细胞因子和介质有关。

　　在针对细菌因子的炎症反应的严重程度和持续时间与由此产生的组织损伤之间存在已知的关联。细菌在进入体内的地方遇到巨噬细胞，这些巨噬细胞试图消除它。如果不能迅速清除细菌，炎症过程会通过促炎介质和细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素6（IL-6）转化为全身反应。巨噬细胞。在大鼠模型中诱导的腹膜炎中，中和巨噬细胞释放的介质已被证明可以延长存活期并减少器官损失。在我们的研究中，与未治疗的脓毒症组相比，接受他达拉非治疗组的促炎介质 IL-6 水平降低。此外，病理分析中肾组织的炎症评分降低。这表明他达拉非抑制炎症过程。克马雷克等人。报道一氧化氮抑制大鼠内毒素肺损伤模型中的炎症，这与我们自己的数据一致。他达拉非可能通过增加 cGMP/NO 水平而表现出这种抗炎作用。

　　具有促炎作用的氧自由基的产生，如内皮损伤、氧化剂的积累和趋化因子的形成在脓毒症期间增加。其他显着影响包括酶鸟苷酸环化酶 (sGC) 的失活，它在 NO 的合成中起重要作用，从而降低 cGMP/NO 水平。如果脓毒症不能停止，炎症过程会变得越来越严重并导致器官功能障碍。肾脏是受伤的主要重要器官。败血症是大约 50% 的急性肾功能衰竭病例的根本原因，其中大约 70% 的病例是致命的。据报道，在脓毒症中保护肾脏对生存至关重要。

　　在这项研究中，他达拉非（tadalafil）对脓毒症大鼠的保护作用，特别是对肾功能的保护作用，通过血清中测量的肌酐和胱抑素 C 水平以及肾组织的组织病理学分析显示。厄兹别克等人。据报道，与我们的结果一致，他达拉非对肾脏损害具有保护作用。这可能归因于在他达拉非保护的脓毒症期间降低的 cGMP/NO 水平。先前的一项研究表明，肾组织中的 NO 水平在肾损伤时会降低。鉴于所有这些发现，cGMP/NO 对炎症过程具有明显的抑制作用。与未治疗的脓毒症组相比，接受他达拉非组测量的 IL-6 水平降低也证实了这一点。Muzaffar 和 Vignozzi 等人还报道了 PDE5 抑制剂的抗炎作用。

　　在炎症过程中受损的另一个系统是凝血系统。这已在涉及脓毒症动物和人类的研究中得到证实。最常见的凝血障碍之一，即弥散性血管内凝血 (DIC)，在严重脓毒症病例中尤为常见，并且已被证明是这些患者死亡的独立危险因素。吉本等。据报道，细胞内 NO 的产生抑制聚集并引起抗血栓形成作用。这可能构成他达拉非在脓毒症中的另一个有益作用。与此相关，我们认为他达拉非在脓毒症中的有益作用之一是它改善了脓毒症中受损的凝血障碍。在这项研究中没有进行凝血评估的事实代表了其局限性之一。

　　很少有研究调查 PDE5 抑制剂在脓毒症中的应用。在一项这样的研究中，Cadirci 等人。通过血清中的生化分析以及肺和肾组织中的组织病理学分析，研究了西地那非在 CLP 诱导的脓毒症模型中的作用。在研究结束时，他们报告说西地那非可减少肾脏组织和血清中的炎症，并对败血症具有保护作用。我们在肾脏结局方面的发现是相似的。然而，与该研究相比，我们确定未治疗的脓毒症组和接受他达拉非治疗的脓毒症组在血清和肾组织中测量的抗氧化剂和氧化剂参数方面没有差异。

　　总之，这项研究表明，他达拉非（tadalafil）通过改善血清和肾脏组织中研究的抗氧化和氧化参数，对脓毒症患者的肾脏和血管系统具有保护作用。通过测量血清中的肌酐和胱抑素 C 水平以及通过肾组织的病理学检查来确定对肾功能的保护作用。对于败血症的保护作用，发现 5mg/kg 剂量的他达拉非就足够了。5 和 10mg/kg 剂量之间的效果没有差异。微信扫描下方二维码了解更多：