希爱力/他达拉非可以恢复肿瘤诱导的免疫抑制

　　髓源性抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg) 在头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 的进展中起关键作用。基于我们的临床前数据表明磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制可以调节这些细胞群，我们评估了 PDE5 抑制剂希爱力/他达拉非是否可以恢复肿瘤诱导的免疫抑制并促进 HNSCC 患者的肿瘤免疫。

　　实验设计

　　首先，我们对 HNSCC 中的 MDSC 进行功能和表型表征，并回顾性地确定它们在肿瘤部位的存在是否与复发相关。然后，我们进行了一项前瞻性单中心、双盲、随机、三臂研究，其中接受口腔和口咽肿瘤根治性手术切除的 HNSCC 患者接受他达拉非 10 μg/天、20 μg/天或安慰剂治疗术前至少20天。在治疗前后评估血液和肿瘤 MDSC 和 Treg 的存在以及 CD8+T 细胞对肿瘤抗原的反应性。

　　结果

　　MDSCs 在 HNSCC 中具有特征，并且它们的瘤内存在与复发显着相关。他达拉非治疗耐受性良好，显着降低了血液和肿瘤中的 MDSCs 和 Treg 浓度（P< 0.05）。此外，治疗后与自体肿瘤抗原反应的血CD8+T细胞浓度显着升高（P<0.05）。他达拉非的免疫调节活性在中等剂量时最大，但在较高剂量时没有。机制分析表明，高剂量 PDE11 可能存在脱靶效应，通过增加细胞内 cAMP，可能会对抗肿瘤免疫产生负面影响。

　　结论

　　希爱力/他达拉非似乎通过降低 MDSC 和 Treg 并以剂量依赖性方式增加肿瘤特异性 CD8+T 细胞，从而有益地调节 HNSCC 患者的肿瘤微环境和宏观环境。

　　免疫系统在 HNSCC 的进展中起关键作用，正如肿瘤部位和血液中的众多免疫缺陷和免疫抑制群体（即 MDSC 和 Treg）的扩大最初所暗示的那样。由此推论，免疫系统及其反应的治疗性操作可能在 HNSCC 的治疗中发挥同样重要的作用。根据我们的临床前数据 ，我们通过概念验证随机、双盲、安慰剂对照的三臂 II 期评估了相对较短的每日希爱力/他达拉非给药疗程对 HNSCC 的免疫调节影响临床试验。他达拉非通常耐受性良好在接受他达拉非治疗的患者中，有 10.3% (29 人中有 3 人) 出现了不良副作用，导致停止研究药物（严重的背痛或更广泛的肌痛）。这个数字与之前报道的一致。所有 3 名患者在治疗中断后 24 小时内症状完全消退，无后遗症。

　　由于 MDSC 表型在恶性肿瘤中的异质性，我们首先定义了 HNSCC 患者中 MDSC 的表型。因为一些 MDSC 亚群（如其他骨髓细胞群）对冻融的抵抗力很差，并且考虑到临床试验的后勤工作，我们将注意力集中在可以通过 Ficoll-Hypaque 轻松恢复的耐低温 MDSC 群（主要是 mMDSC）上坡度。重要的是要注意纯化和冷冻保存程序可以改变骨髓隔室的组成。尽管如此，药物治疗引起的差异仍然可以通过以相同方式处理所有样品并使用配对统计分析来确定。

　　我们首次确定在这种人类疾病中，CD33+骨髓谱系内的免疫抑制活性仅限于 IL4Rα+细胞。这些细胞的特征，如先前报道的，为 CD34+CD11b+CD14+HLADRint细胞。肿瘤微环境中这些细胞的浓度与 3 年内口腔 SCC 复发的可能性相关。

　　这是第一次试验证实，在人类中，临床前研究结果表示PDE5抑制在肿瘤承载的有益免疫调节效应：希爱力/他达拉非显著减少MDSC和Treg号码在 HNSCC 患者的血液中，同时增加肿瘤特异性 CD8+T 细胞的浓度。MDSCs 和 Treg 减少的原因仍然未知。根据我们的临床前数据，我们可以推测 PDE5 抑制可以下调 MDSC 上的 IL4Ra ，从而降低该受体介导的存活信号。或者，PDE5 阻断可能会阻止 MDSC 促进自身募集和分化的正循环。

　　希爱力/他达拉非介导的循环 Treg 减少似乎与该药物的直接作用无关，因为在进行的少数初步实验中，将 Treg 与生理相关浓度的他达拉非孵育不会增加其细胞凋亡（数据未显示）。需要进一步研究以完全排除这种可能性。我们在临床前模型中表明，MDSC 可以在体内扩增 Treg，并且 PDE5 抑制可以阻断这一过程。考虑到携带肿瘤的宿主中循环 Treg 的快速更新，MDSCs 抑制可能显着降低 Treg 增殖而不改变其升高的凋亡率，事实上减少它们在血液中的频率。或者，他达拉非治疗后血液和肿瘤中 Treg 频率降低的原因可能是由于肿瘤大环境变化导致的 Treg 归巢信号改变。事实上，CD4:CD8 T 细胞比率的正常化也暗示了肿瘤宏观环境的有益变化以及一项类似但独立的试验的数据，在该试验中，HNSCC 患者在治疗前接受了他达拉非 15 天的治疗（J. Califano 及其同事；提交出版）。在该试验中，表明他达拉非治疗后血液中存在的较少 MDSC 抑制性较低，并且与安慰剂相比，他达拉非治疗显着增加了针对回忆抗原念珠菌的免疫反应（通过迟发型超敏反应测量）。在本报告中描述的临床试验中观察到的肿瘤特异性 CD8+T 细胞的增加可能是肿瘤宏观环境中这些变化的结果，这些变化允许自发启动抗肿瘤免疫反应。

　　头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者的免疫系统受到髓源性抑制细胞 (MDSC) 和调节性 T 细胞 (Treg) 的积累的抑制，这些细胞在许多恶性肿瘤中的存在与预后不良有关。临床前模型表明，可以通过使用磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂来克服 MDSC 和 Treg 的免疫抑制作用。在这里，我们首次通过一项针对 HNSCC 患者的双盲、安慰剂对照临床试验证明，这些临床前发现在人类中是正确的。具体来说，每日短疗程的希爱力/他达拉非治疗足以显着减少全身性和肿瘤部位 MDSC 和 Treg，增加肿瘤特异性 CD8+的百分比循环中的 T 细胞，和促进肿瘤部位CD8+T 细胞的活化。这项研究为人类恶性肿瘤的新治疗策略提供了基本原理。

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