达克替尼(dacomitinib)剂量中断对晚期肺癌治疗的影响

　　达克替尼（dacomitinib）是一种用于晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的泛 HER 抑制剂。我们在 ARCHER 1042 研究的队列 III 中探讨了计划的 4 天达克替尼剂量中断对达克替尼血浆暴露和不良事件 (AE) 的影响。

　　材料和方法

　　患有EGFR激活突变的晚期 NSCLC 的初治患者接受口服 dacomitinib 45 mg QD（每天一次）。计划的剂量中断发生在第 1 周期第 11 天至第 14 天。主要终点是达克替尼在第 1 周期第 10 天和剂量中断期间的药代动力学 (PK) 特征。次要终点包括用于治疗相关 AE 的安全性和伴随药物。

　　结果

　　队列 III 招募了 25 名患者。第 1 周期第 10 天中达克替尼的中位血浆Cmax为 83.40 ng/mL。在 4 天剂量中断期间，平均中位血浆达克替尼浓度为 42.63 ng/mL。在治疗的前 8 周内，1) 80% 的患者使用伴随药物治疗皮肤病 AE，76% 用于腹泻，44% 用于口腔炎，2) 所有患者均出现治疗中出现的 AE，28% 出现全因 3 级不良事件。

　　结论

　　在 45 mg QD 给药时，第 1 周期第 10 天血浆达克替尼（dacomitinib）的 PK 参数与第 1 周期第 14 天从其他达克替尼研究中获得的参数相当。在 4 天剂量中断期间平均中位血浆达克替尼浓度约为给药中断前观察到的达克替尼中位血浆Cmax的一半。毒性特征与达克替尼的其他研究一致。

　　ARCHER 1042 研究的队列 III 探讨了计划中断 4 天达克替尼治疗的影响。接受达克替尼（45 mg QD）治疗的患者首次出现腹泻和皮疹的中位时间分别为 10 天和 11 天（达克替尼研究者手册中未发表的数据，2013 年 11 月）。因此，剂量中断计划在第 1 周期的第 11 天开始。我们选择剂量中断的持续时间为四天（1）以允许正常组织水平修复和（2）基于暂时停药后观察到的症状改善其他 dacomitinib 研究中的药物。

　　达克替尼给药 14 天后的血浆 PK 参数已在美国 I 期 ARCHER 1001 试验 、韩国 I 期 ARCHER 1003 试验和日本 I 期 ARCHER 1005 试验中报告。所观察到的平均血浆C最大值为dacomitinib值（83.40毫微克/毫升）和观察到的中位数Ť最大值在ARCHER 1042的组III以下45毫克达克替尼QD给药10天的值（5.85 1H）是一致的与第1倍周期第14天的值在上述研究中报道。在 ARCHER 1042 (1620 ng·h/mL) 的队列 III 中给药 10 天后，在 24 小时内观察到的中位达克替尼暴露量与在其他研究中观察到的稳定状态下的 24 小时暴露量相似 。

　　由于计划的 4 天剂量中断，在 ARCHER 1042 的队列 III 中，第 11 天至第 14 天的平均血浆达克替尼浓度（42.63 ng/mL）约为观察到的中位Cmax值的50%达克替尼就在剂量中断之前（即第 1 周期的第 10 天）。将 ARCHER 1042 队列 III 中 4 天剂量中断期间的平均中位血浆达克替尼浓度与其他试验中 45 mg QD 达克替尼给药 14 天后的中位 Cmax值进行比较时，情况也是如此。在 4 天剂量中断期间的平均中位血浆达克替尼浓度也低于中位Cmax在韩国 I 期 ARCHER 1003 试验中以 30 mg QD 给药 14 天后的值 (59.9 ng/mL)。很难确定 4 天剂量中断期间的平均中位血浆达克替尼浓度 (42.63 ng/mL) 是否足以抑制晚期 NSCLC 中具有激活突变的EGFR酪氨酸激酶，因为关于疗效的已发表数据有限以 <30 mg QD 给药的 dacomitinib：(1) 在美国 I 期 ARCHER 1001 试验中，一名患有EGFR激活突变的晚期 NSCLC 患者在以 16 mg QD 给药时出现部分反应；(2) 在日本 I 期 ARCHER 1005 试验中，一名患有EGFR 的NSCLC 患者当以 15 mg QD 给药 dacomitinib 时，激活突变有部分反应；(3) 在韩国 I 期 ARCHER 1003 试验中，没有患者使用 <30 mg QD 的达克替尼。

　　ARCHER 1042 研究的队列 III 的次要终点包括用于 SDAEI、腹泻和口腔炎的伴随药物，以及 dacomitinib 的整体安全性。队列 III 中共有 76% 的患者在治疗的前 8 周内接受了伴随的腹泻药物治疗，44% 的患者同时接受了治疗口腔炎的药物，80% 的患者接受了 SDAEI 的伴随药物治疗。这与队列 III 中达克替尼的安全性特征一致，其中 92% 的患者在治疗的前 8 周内出现任何级别的腹泻，64% 出现口腔炎，>55% 出现皮肤毒性（60% 出现痤疮样皮炎，56 % 经历过皮肤干燥，56% 经历过甲沟炎）。

　　总之，来自 ARCHER 1042 研究的队列 III 的数据表明，在 4 天的剂量中断期间，平均血浆达克替尼（dacomitinib）浓度中值约为中断前获得的中值 Cmax值的50%。还注意到 SAE 发生率下降和因 AE 暂时中断达克替尼的趋势。我们之前曾报道，ARCHER 1042 研究的队列 I 数据表明，多西环素可降低达克替尼诱导的 ≥2 级 SDAEI 的发生率。由于 ARCHER 1042 研究中队列 III 的样本量小且缺乏对照组，我们无法确定计划的剂量中断是否是减轻达克替尼诱导的 AE 的最佳策略。然而，来自队列 III 和其他给药方案的结果可能有助于更好地了解达克替尼和其他 EGFR TKI 的治疗方案。

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