多泽润/达克替尼在HER2突变或扩增肿瘤患者中得试验

　　HER2突变和扩增已被确定为肺癌的致癌驱动因素。多泽润/达克替尼是 HER2、EGFR (HER1) 和 HER4 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，已在HER2外显子 20 插入或扩增的细胞系模型中显示出活性。在这里，我们在HER2突变或扩增的肺癌患者中研究了达克替尼。

　　患者和方法

　　作为 II 期研究的预设队列，我们纳入了HER2突变或扩增的IIIB/IV 期肺癌患者。我们以 28 天为一个周期，每天口服 30-45 mg 达克替尼。终点包括部分缓解率、总生存期和毒性。

　　结果

　　我们招募了 30 名患有HER2突变（n= 26，所有在外显子 20，包括 25 个插入和 1 个错义突变）或HER2扩增肺癌（n= 4）的患者。26 名携带HER2外显子 20 突变的肿瘤患者中有 3名 [12%;95% 置信区间 (CI) 2% 至 30%] 的部分缓解持续 3+、11 和 14 个月。4 名患有HER2扩增的肿瘤患者没有出现部分反应。HER2患者的中位总生存期为 9 个月（95% CI 7-21 个月），从开始使用达克替尼突变，范围从 5 到 22 个月有扩增。治疗相关毒性包括腹泻（90%；3/4 级：20%/3%）、皮炎（73%；3/4 级：3%/0%）和疲劳（57%；3/4 级： 3%/0%）。一名患者在研究中死亡，可能是由于达克替尼与米氮平的相互作用。

　　结论

　　多泽润/达克替尼在具有特异性HER2外显子 20 插入的肺癌患者中产生了客观反应。这一观察结果验证了HER2外显子 20 插入是可操作的靶点，并证明了在特定HER2驱动的肺癌中进一步研究 HER2 靶向药物的合理性。

　　这是针对肺癌患者的首个 HER2 靶向药物 II 期试验，根据其肿瘤中HER2突变或扩增的存在进行分子选择进行研究。使用 HER2 酪氨酸激酶抑制剂达克替尼在 12% 的HER2突变个体中记录了持久的部分反应。

　　斯蒂芬斯等人和 Shigematsu 等人独立鉴定了肺癌中与EGFR和KRAS互斥的HER2突变。探索肺癌中HER2扩增和HER2突变之间关联的报告产生了不同的结果。激酶结构域突变，主要是外显子 20 插入和点突变导致组成性 HER2 激酶激活，这被认为是由这些突变驱动的癌症对激酶抑制剂的敏感性的基础。随后，有几篇报道称 HER2 激酶抑制剂，包括阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼和来那替尼加替西罗莫司，可导致患有这些肿瘤的患者消退。卡普佐等人还报道了一名肺癌患者在使用曲妥珠单抗和紫杉醇联合治疗后出现部分反应，该患者同时具有HER2外显子 20 (G776 > LC) 突变和HER2扩增。Mazieres 等人的临床系列报告了 16 名患有 YMVA 肿瘤的患者中的 10 名HER2外显子 20 插入对 HER2 靶向治疗有部分反应，其中 9 人接受同步化疗，8 人接受曲妥珠单抗治疗。据报道，单独使用曲妥珠单抗有部分缓解。 Tomizawa 报告了在类似患者中使用曲妥珠单抗加长春瑞滨的反应。而 Gatzemeier 等人的一项随机 II 期试验得出结论，在化疗中添加曲妥珠单抗对 HER2 蛋白过表达的肺癌没有增加活性，6 名 3+ HER2 过表达或HER2扩增的患者的反应率为 83%。一项 ado-trastuzumab emtansine (TDM-1) 在 HER2 蛋白过度表达的肺癌患者中的试验正在进行中。最近发表了对该主题的评论 。但是，尽管有这些综述和系列文章，但没有前瞻性试验在通过HER2突变或扩增的存在分子选择的患者中探索单药 HER2 靶向药物。报告的大多数反应是使用 HER2 靶向药物和化疗。

　　在该试验中，多泽润/达克替尼在HER2突变患者中的活性证实了早期关于 HER2 激酶抑制剂对类似患者有益的报道。虽然回应所有提供临床获益，他们的数量很少，只有被认为在二化四例9bp的HER220个外显子插入和两例中的插入缺失的一个HER2外显子20的临床前研究表明，一些HER2突变在体外和体内都是致癌的，类似于EGFR突变。HER2中对达克替尼的敏感性突变可能会有所不同，部分解释了临床发现。最常见的HER2突变位于与EGFR外显子 20 插入突变相似的位置，其中一些但不是全部也是达克替尼敏感的。在具有最常见HER2突变（外显子 20 中的 12 bp 插入）的患者中没有记录到部分反应（p. A775_G776insYVMA (c. 2324_2325ins12)。相反，在患有 YVMA 的肿瘤患者中描述了使用阿法替尼报告的反应在该试验中，13/26的患者发现外显子 20 插入。这些观察结果表明，单个药物的益处可能仅限于特定的异常，而“HER2 阳性肺癌”这一术语并不能充分定义这些疾病。的具体类型HER2基因突变，存在和程度HER2扩增和HER2蛋白的表达应为HER2靶向药物的未来研究每名患者进行精确的定义。

　　微信扫描下方二维码了解更多：